Пробная версия для сравнения BCG-Болгария и BCG-Дания (BCGSTRAIN IV)

Это двухлетнее рандомизированное контролируемое слепое исследование исходов будет проводиться в родильном отделении больницы Simão Mendes (HNSM) в городе Бисау, Гвинея-Бисау, для сравнения БЦЖ-Дания и БЦЖ-Болгария 1:1 у 15 000 младенцев в отношении смертности. заболеваемость и летальность при госпитализации.

В ходе испытания также будет изучена связь между штаммами БЦЖ и кинетикой и характеристиками кожной реакции БЦЖ.

ГИПОТЕЗЫ

Исследователи стремятся исследовать следующие гипотезы:

1. По сравнению с БЦЖ-Болгария получение БЦЖ-Дания связано с

   1. снижение смертности от всех причин на 35% и
   2. на 50% ниже уровень летальности для госпитализированных младенцев.
2. Младенцы, вакцинированные БЦЖ, имеют более низкую смертность и риск внутрибольничной летальности, если у матери есть рубец от БЦЖ, чем если у матери нет рубца от БЦЖ.
3. БЦЖ-Дания связана с более благоприятной кинетикой кожных реакций БЦЖ в раннем возрасте (распространенность, тип, размер)

МЕТОДЫ Условия: РКИ будет проводиться BHP в тесном сотрудничестве с родильным отделением HNSM в Бисау. Специальная команда BHP регистрирует рождения и контролирует все вакцинации в отделении, где BHP с 2002 г. провела серию РКИ с целью улучшения показателей здоровья в раннем возрасте. BHP поддерживает систему наблюдения за здоровьем и демографией (HDSS), включающую ок. 100 000 человек в столице Бисау.

Включение: новорожденные, рожденные в родильном отделении HNSM, и новорожденные, направленные в отделение для вакцинации из соседнего педиатрического отделения, отделения интенсивной терапии новорожденных и родильного дома, получают свои неонатальные вакцины в родильном отделении и имеют право на участие в исследовании. Матери/опекуны младенцев, имеющих право на участие в исследовании, получат устное объяснение исследования на португальском креольском языке и письменное объяснение на португальском языке. При условии получения устного согласия мать/опекун подписывает форму письменного согласия; если мать или опекун неграмотны, для подтверждения участия может быть предоставлен отпечаток пальца. Семья может в любое время потребовать, чтобы их ребенок прекратил судебное разбирательство. Младенцы, которые не имеют права на участие или чьи матери/опекуны отказываются от участия, будут зарегистрированы и подвергнуты плановой вакцинации исследовательской группой (стандартная практика). В ходе процедуры включения будет собрана информация о статусе рубца БЦЖ у матери и отца, размере рубца, окружности середины плеча и социально-экономических факторах.

Телефонные контактные данные матери, отца и членов семьи и/или лиц, проживающих в одном доме, фиксируются при включении. Младенцы, для которых при включении доступен только 0 или 1 телефонный номер, будут по возможности доставлены домой на машине BHP, чтобы получить больше телефонных номеров, при условии получения согласия и проживания семьи в Большом Бисау. Точно так же младенцы из HDSS с неполной адресной информацией будут по возможности доставлены домой, чтобы правильно зарегистрировать адрес семейного дома. При выписке всем младенцам в отделении будет предоставлена ​​вакцина БЦЖ, а в карты вакцинации всех новорожденных, отобранных для участия в исследовании, будет вставлена ​​наклейка, независимо от участия. Эта наклейка дает доступ к бесплатным консультациям в трех медицинских центрах, расположенных в HDSS, с бесплатными основными лекарствами.

Рандомизация: после информированного согласия мать выбирает из стопки конвертов закрытый конверт, содержащий запечатанную рандомизированную партию, указывающую на принадлежность к БЦЖ-Дания или БЦЖ-Болгария. Таким образом, мать, помощник по включению и вакцинатор не будут слепы к распределению вмешательства. Конверт и партия рандомизации открываются, и партия прикрепляется к бланку включения. Конверты для рандомизированных партий подготавливаются старшим руководителем штата в отдельных пачках по 40 штук для каждого пола.

Вакцинация: Новорожденного вакцинируют внутрикожно 0,05 мл выделенного штамма БЦЖ в левую верхнюю часть дельтовидной мышцы с последующей вакцинацией ОПВ. ОПВ предоставляется в рамках Национальной программы вакцинации; если ОПВ не хватает, будет проводиться только вакцинация БЦЖ.

Последующее наблюдение: все ассистенты, оценивающие результаты во время последующих процедур, описанных ниже, не будут знать рандомизированного распределения.

Последующие действия осуществляются с помощью трех механизмов:

A) Все зарегистрированные младенцы с номером телефона, записанным при включении: Семейный телефонный опрос в возрасте одной недели, шести недель и шести месяцев.

Родственникам звонят, чтобы сообщить о датах и ​​результатах госпитализации, а также о том, жив ли ребенок. Если ребенок умер, у матери/опекуна кратко спрашивают о симптомах и о том, произошла ли смерть дома или в больнице. Также собирается информация о соблюдении шестинедельного графика вакцинации, статусе кожной реакции на БЦЖ у младенцев (да/нет, тип кожной реакции) и нежелательных явлениях. Приоритет будет отдан опросу матери или отца ребенка, когда это возможно. Основываясь на предыдущем опыте, обобщенном в Таблице 5, 99% семей предоставили по крайней мере один номер телефона при включении, а общий уровень последующего наблюдения по телефону составляет ок. 95%.

B) Когорта младенцев с BHP HDSS: посещение на дому в течение первых двух месяцев жизни. При предложенном размере выборки в 15 000 младенцев и примерно 15%, проживающих в районе исследования HDSS, в исследование будет включено около 2250 детей из HDSS. В дополнение к последующему наблюдению в рамках обычной системы наблюдения, поддерживаемой исследователями, эти дети получат одно дополнительное посещение на дому в возрасте от одной до восьми недель. Во время визита помощники по исследованию будут собирать данные о смертности, заболеваемости, статусе кожной реакции БЦЖ, типе и размере, нежелательных явлениях, а также статусе и размере рубца БЦЖ у матери и отца (если они не были собраны при включении). Посещение проводится в возрасте от одной до восьми недель для сбора данных о кинетике ранних кожных реакций БЦЖ (распространенность, тип).

C) Все зарегистрированные младенцы: регистрация госпитализаций и консультаций в педиатрическом отделении HNSM.

Поступления, диагнозы и исходы в педиатрическом отделении документируются командой BHP в течение всего года. Имена родителей и номера телефонов зарегистрированы для всех приемных комиссий. Приблизительно в 60% случаев госпитализации младенцев данные из карты здоровья ребенка документируются во время поступления, что обеспечивает регистрацию уникального идентификатора ребенка для последующего сопоставления данных. Для выявления оставшихся госпитализаций, не зарегистрированных с уникальным идентификатором исследования, будет применяться предварительно проверенная стандартизированная систематическая связь с базой данных и алгоритм поиска.

Размер образца:

Есть ок. Ежегодно в родильном отделении ВНШМ проводится вакцинация 7000 родов в год и дополнительно 500-600 новорожденных, не рожденных в ВНШМ. При ожидаемом ежемесячном уровне включения в 600 младенцев, основанном на предыдущем опыте, исследователи ожидают, что смогут включить не менее 15 000 детей, т. два года на процедуры включения и дополнительные шесть месяцев на последующие процедуры.

Анализы:

Данные о смертности и заболеваемости будут проанализированы как намерение лечить в регрессионных моделях Кокса с возрастом в качестве базовой переменной времени, т.е. с полной поправкой на возраст. Показатели внутрибольничной летальности между штаммами БЦЖ будут сравниваться с использованием биномиальной регрессии. В случае, если ОПВ или другие кампании с потенциальными иммуностимулирующими эффектами будут проводиться в течение периода исследования, будет проведено основное сравнение двух штаммов и влияния рубцевания БЦЖ у матери на исходы у младенцев путем цензурирования всех детей в первый день кампании. , чтобы исключить какое-либо взаимодействие кампании со штаммами БЦЖ.

В качестве анализа чувствительности будет проведен анализ, в котором события, происходящие в день вакцинации БЦЖ, будут исключены. Также будет проведен анализ основных исходов, за исключением новорожденных, которые были госпитализированы в педиатрическое отделение или отделение интенсивной терапии перед включением. В случае нехватки ОПВ и, следовательно, включения новорожденных, которые не получают ОПВ-0, будет проведен анализ основных исходов при получении ОПВ-0.

Исследователи проведут предварительный анализ, оценивая эффекты штаммов БЦЖ по размеру поствакцинальных волдырей (<5 мм против >5 мм), полу и вакцинатору.

Все анализы будут проводиться в целом и стратифицированы по статусу рубца БЦЖ у матери и полу. Исследователи проведут анализ независимого влияния статуса рубца у матери на результаты исследования с поправкой на возможные связи между социально-экономическими факторами и рубцеванием БЦЖ у матери, которые также могут повлиять на риск смертности у потомства.

Пробные вакцины:

В случае, если БЦЖ-Дания и/или БЦЖ-Болгария доступны через Национальную программу вакцинации (EPI) в Гвинее-Бисау и, таким образом, предоставлены группе BHP в HNSM, эти вакцины будут считаться эквивалентными и использоваться в качестве экспериментальных вакцин. Если вакцины БЦЖ недоступны, они будут приобретены у компаний AJ Vaccines (BCG-Дания, штамм Copenhagen 1331) и BB-NCIPD (BCG-Болгария, штамм BCG-SL 222 Sofia). В случае непредвиденных трудностей с приобретением пробных вакцин БЦЖ-Болгария может быть заменена одним из следующих генетически сходных штаммов: БЦЖ-Россия (Российский штамм БЦЖ-I, Микроген, Россия) или БЦЖ-Россия (Институт сывороток Индии, Пуна). , Индия). БЦЖ-Дания можно заменить одним из следующих: БЦЖ-GreenSignal (Copenhagen 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai (Copenhagen 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai) или BCG-Tokyo (штамм Tokyo 172-1, Япония BCG). лаборатория).

Этические соображения:

В предлагаемом исследовании дети будут рандомизированы для двух штаммов БЦЖ, которые прошли предварительную квалификацию и распространяются ЮНИСЕФ и используются как в Гвинее-Бисау, так и в остальном мире. Предыдущие исследования исследователей показали, что вакцинация БЦЖ при выписке безопасна и полезна. Устное и письменное информированное согласие будет получено во всех случаях. BHP предлагает медицинские консультации в двух медицинских центрах HDSS всем младенцам, прошедшим проверку на соответствие критериям, независимо от того, имеют ли они право на участие или нет, или нет. Основные лекарства доступны в рамках программы PIMI бесплатно, но на случай, если они закончатся или программа PIMI будет прекращена во время испытания, BHP предлагает основные лекарства в качестве резерва. Матерям рекомендуется привести своего ребенка на консультацию в медицинский центр, если у ребенка разовьется лимфаденит.

Протокол исследования будет представлен на утверждение Комитету по этике в Гвинее-Бисау и Центральному комитету по этике в Дании для консультативного утверждения. Для наблюдения за исследованием будет назначен местный клинический монитор.