Forsøg for at sammenligne BCG-Bulgarien og BCG-Danmark (BCGSTRAIN IV)

Denne toårige resultatbedømmer-blindede RCT vil blive udført på fødeafdelingen på hospitalet Simão Mendes (HNSM) i urbane Bissau, Guinea-Bissau for at sammenligne BCG-Danmark versus BCG-Bulgarien 1:1 i 15.000 spædbørn med hensyn til dødelighed, morbiditet og dødsfald under hospitalsindlæggelse.

Forsøget vil også undersøge sammenhængen mellem BCG-stammer og BCG-hudreaktionskinetik og -karakteristika.

HYPOTESER

Efterforskerne sigter mod at undersøge følgende hypoteser:

1. Sammenlignet med BCG-Bulgarien er det at modtage BCG-Danmark forbundet med

   1. en 35 % reduktion i dødsfald af alle årsager og
   2. en 50 % lavere dødelighedsrate for indlagte spædbørn.
2. BCG-vaccinerede spædbørn har lavere dødelighed og risiko for dødsfald på hospitalet, hvis moderen har et BCG-ar, end hvis moderen ikke har et BCG-ar.
3. BCG-Danmark er forbundet med en mere gunstig tidlig BCG-hudreaktionskinetik (prævalens, type, størrelse)

METODER Indstilling: RCT vil blive udført af BHP i tæt samarbejde med Maternity Department of HNSM i Bissau. Et dedikeret BHP-team registrerer fødsler og overvåger alle vaccinationer på afdelingen, hvor BHP har gennemført en række RCT'er siden 2002 med det formål at forbedre sundhedsresultaterne i det tidlige liv. BHP opretholder et sundheds- og demografisk overvågningssystem (HDSS) omfattende ca. 100.000 individer i hovedstaden Bissau.

Inklusion: Nyfødte født på Fødselsafdelingen HNSM og nyfødte henvist til afdelingen for vaccination fra den tilstødende Pædiatrisk Afdeling, Neonatal Intensiv afdeling og Fødselscentret modtager deres neonatale vacciner på Fødeafdelingen og er berettiget til deltagelse i undersøgelsen. Mødre/værger til spædbørn, der er berettiget til undersøgelsen, vil modtage en mundtlig undersøgelsesforklaring på portugisisk kreolsk og en skriftlig forklaring på portugisisk. Forudsat at der indhentes mundtligt samtykke, underskriver mor/værge en skriftlig samtykkeerklæring; hvis moderen eller værgen er analfabet, kan der gives et fingeraftryk for at bekræfte deltagelse. Familien kan til enhver tid anmode om, at deres barn forlader retssagen. Spædbørn, der ikke er berettiget til deltagelse, eller hvis mor/værge afslår deltagelse, vil blive registreret og givet de rutinemæssige vaccinationer af undersøgelsesholdet (standard praksis). Oplysninger om moderens og faderlige BCG-arstatus, arstørrelse, omkreds på midten af ​​overarmen og socioøkonomiske faktorer vil blive indsamlet under inklusionsproceduren.

Telefoniske kontaktoplysninger til mor, far og familiemedlemmer og/eller personer, der bor i samme hus, registreres ved inklusion. Spædbørn, for hvem der kun er 0 eller 1 telefonnumre tilgængelige ved optagelse, vil blive transporteret hjem med en BHP-bil, når det er muligt, for at sikre flere telefonnumre, forudsat at der er indhentet samtykke og familien bor i større Bissau. Tilsvarende vil spædbørn fra HDSS med ufuldstændige adresseoplysninger blive transporteret hjem, når det er muligt, for korrekt at registrere adressen på familiens hus. BCG vil blive givet ved udskrivelsen til alle spædbørn på afdelingen, og et klistermærke er sat på vaccinationskortet for alle nyfødte, der vurderes at være berettiget til undersøgelsen, uanset deltagelse. Dette klistermærke giver adgang til gratis konsultationer på tre sundhedscentre beliggende i HDSS med essentielle lægemidler leveret gratis.

Randomisering: Efter informeret samtykke vælger moderen, fra en stak kuverter, en lukket kuvert, der indeholder et forseglet randomiseringsparti, der angiver tildeling til enten BCG-Danmark eller BCG-Bulgarien. Moderen, inklusionsassistenten og vaccinatoren bliver således ikke blindet for indsatstildelingen. Kuverten og randomiseringspartiet åbnes, og partiet hæftes til optagelsesskemaet. Randomiseringslot-kuverter udarbejdes af en overordnet personale supervisor i separate bundter af 40 for hvert køn.

Vaccination: Spædbarnet vaccineres intradermalt med 0,05 ml af den tildelte BCG-stamme i venstre øvre deltoid, efterfulgt af vaccination med OPV. OPV leveres via det nationale vaccinationsprogram; hvis OPV er i mangel, vil der kun blive givet BCG-vaccination.

Opfølgning: Alle assistenter, der vurderer resultater under de opfølgningsprocedurer, der er skitseret nedenfor, vil blive blindet over for randomiseringstildelingen.

Opfølgningen foregår gennem tre mekanismer:

A) Alle tilmeldte spædbørn med et telefonnummer registreret ved inklusion: Familietelefoninterview ved en uge, seks uger og seks måneders alderen.

Familier bliver ringet op for at registrere datoer og udfald af hospitalsindlæggelser, og om barnet er i live. Hvis barnet er dødt, spørges mor/værge kort om symptomer og om dødsfaldet er sket i hjemmet eller på et hospital. Oplysninger om overholdelse af 6-ugers vaccinationsplan, spædbørns BCG-hudreaktionsstatus (ja/nej, type hudreaktion) og bivirkninger indsamles også. Der vil blive prioriteret at interviewe barnets mor eller far, når det er muligt. Baseret på tidligere erfaringer opsummeret i tabel 5 oplyste 99 % af familierne mindst ét ​​telefonnummer ved inklusion, og den samlede opfølgningsprocent på telefon er ca. 95 %.

B) Kohorte af BHP HDSS-spædbørn: hjemmebesøg i løbet af de første to måneder af livet. Med den foreslåede stikprøvestørrelse på 15.000 spædbørn og anslået 15 % bosiddende i HDSS-undersøgelsesområdet, vil undersøgelsen omfatte cirka 2.250 børn fra HDSS. Ud over opfølgning inden for det rutinemæssige overvågningssystem, som efterforskerne vedligeholder, vil disse børn modtage et ekstra hjemmebesøg mellem en uge og otte ugers alderen. Ved besøget vil forsøgsassistenter indsamle data om dødelighed, sygelighed, BCG-hudreaktionsstatus, type og størrelse, uønskede hændelser og maternel og faderlig BCG-arstatus og -størrelse (hvis ikke indsamlet ved inklusion). Besøget gennemføres mellem en og otte ugers alderen for at indsamle data vedrørende kinetikken af ​​tidlige BCG-hudreaktioner (prævalens, type).

C) Alle indskrevne spædbørn: Registrering af indlæggelser og konsultationer på HNSM pædiatrisk afdeling.

Indlæggelser, diagnoser og udfald på pædiatrisk afdeling dokumenteres af et BHP-team på alle årets dage. Forældrenavne og telefonnumre registreres ved alle optagelser. For cirka 60 % af spædbørnsindlæggelserne dokumenteres data fra barnets sundhedskort under indlæggelsen, hvilket sikrer registrering af barnets unikke undersøgelses-id til senere datakobling. For at identificere de resterende optagelser, der ikke er registreret med det unikke studie-id, vil en tidligere valideret standardiseret systematisk databasekobling og søgealgoritme blive anvendt.

Prøvestørrelse:

Der er ca. 7.000 fødsler om året på HNSM's fødeafdeling og yderligere 500-600 nyfødte, der ikke er født på HNSM, vaccineres der hvert år. Med en forventet månedlig inklusionsrate på 600 spædbørn baseret på tidligere erfaringer, forventer efterforskerne at kunne inkludere mindst 15.000 børn, dvs. 7.500 i hver BCG-stammegruppe, i løbet af en forventet tidsramme på ca. to år til inklusionsprocedurer og yderligere seks måneder til opfølgningsprocedurer.

Analyser:

Dødeligheds- og morbiditetsdataene vil blive analyseret som intention-to-treat i Cox regressionsmodeller med alder som den underliggende tidsvariabel, det vil sige med fuldstændig justering for alder. Dødsfald på hospitalet mellem BCG-stammer vil blive sammenlignet ved brug af binomial regression. I tilfælde af, at der opstår en OPV eller andre kampagner med potentielle immunstimulerende virkninger i løbet af undersøgelsesperioden, vil hovedsammenligningen af ​​de to stammer og af virkningerne af maternel BCG-ardannelse på spædbørns udfald blive udført ved at censurere alle børn på den første dag af kampagnen , for at udelukke enhver interaktion mellem kampagnen og BCG-stammerne.

Som følsomhedsanalyser vil der blive udført en analyse, hvor hændelser, der opstår på dagen for BCG-vaccination, er udeladt. En analyse af hovedresultater ekskl. nyfødte, der var indlagt på pædiatrisk eller NICU-afdeling før inklusion, vil også blive udført. I tilfælde af at der er mangel på OPV og dermed nyfødte inkluderet, som ikke modtager OPV-0, vil der blive udført en analyse af hovedresultater ved modtagelse af OPV-0.

Efterforskerne vil udføre eksplorative analyser, der evaluerer virkningerne af BCG-stammerne ved post-vaccination af hvalstørrelse (<5 mm vs >5 mm), køn og vaccinator.

Alle analyser vil blive udført overordnet og stratificeret efter moderens BCG-arstatus og køn. Efterforskerne vil foretage en analyse af den uafhængige effekt af moderens arstatus på forsøgsresultater med justering for mulige sammenhænge mellem socioøkonomiske faktorer og maternel BCG-ardannelse, som også kan påvirke dødelighedsrisikoen hos afkommet.

Forsøgsvacciner:

I tilfælde af at BCG-Denmark og/eller BCG-Bulgarien er tilgængelig via National Program of Vaccination (EPI) i Guinea-Bissau og dermed leveres til BHP-teamet på HNSM, vil disse vacciner blive betragtet som ækvivalente og brugt som forsøgsvacciner. Hvis de ikke er tilgængelige, vil BCG-vaccinerne blive erhvervet fra AJ Vaccines (BCG-Denmark, Copenhagen 1331-stamme) og BB-NCIPD (BCG-Bulgaria, BCG-SL 222 Sofia-stamme). Hvis der er uforudsete vanskeligheder med at skaffe forsøgsvaccinerne, kan BCG-Bulgaria erstattes med en af ​​følgende genetisk lignende stammer: BCG-Russia (russisk BCG-I-stamme, Microgen, Rusland) eller BCG-Russia (Serum Institute of India, Pune) , Indien). BCG-Danmark kan erstattes med en af ​​følgende: BCG-GreenSignal (Copenhagen 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai (Copenhagen 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai) eller BCG-Tokyo (Tokyo 172-1 stamme, Japan BCG laboratorium).

Etiske overvejelser:

Den foreslåede undersøgelse vil randomisere børn til to BCG-stammer, der er prækvalificeret og distribueret af UNICEF og brugt i både Guinea-Bissau og resten af ​​verden. Tidligere undersøgelser fra efterforskerne har vist, at det er sikkert og gavnligt at give BCG-vaccination ved udskrivelsen. Der vil i alle tilfælde blive indhentet mundtligt og skriftligt informeret samtykke. BHP tilbyder lægekonsultationer på to HDSS sundhedscentre til alle spædbørn, der vurderes for berettigelse, uafhængigt af berettigelse, eller om moderen/værgen valgte at deltage eller ej. Vigtige lægemidler er gratis tilgængelige via PIMI-programmet, men i tilfælde af at de løber tør, eller PIMI-programmet afbrydes under forsøget, tilbyder BHP væsentlige lægemidler som backup. Mødrene opfordres til at tage deres barn med til konsultation på et sundhedscenter, hvis deres barn får lymfadenitis.

Studieprotokollen vil blive forelagt til godkendelse af Den Etiske Komité i Guinea-Bissau og til Den Centrale Etiske Komité i Danmark til rådgivende godkendelse. En lokal klinisk monitor vil blive udpeget til at overvåge undersøgelsen.