BCG-불가리아와 BCG-덴마크 비교 시험 (BCGSTRAIN IV)

이 2년 결과 평가자 맹검 RCT는 사망률과 관련하여 15,000명의 영아에서 BCG-덴마크와 BCG-불가리아를 1:1로 비교하기 위해 도시 비사우, 기니비사우에 있는 Simão Mendes 병원(HNSM)의 산부인과 병동에서 실시됩니다. 입원 중 이환율 및 치사율.

시험은 또한 BCG 변종과 BCG 피부 반응 동역학 및 특성 사이의 연관성을 조사할 것입니다.

가설

연구자들은 다음과 같은 가설을 조사하는 것을 목표로 합니다.

1. BCG-Bulgaria와 비교하여 BCG-Denmark를 받는 것은

   1. 모든 원인으로 인한 사망 35% 감소 및
   2. 입원한 영아의 치사율이 50% 낮습니다.
2. 산모에게 BCG 흉터가 없는 경우보다 산모에게 BCG 흉터가 있는 경우 BCG 백신을 접종한 영아의 사망률과 병원 내 사망 위험이 낮습니다.
3. BCG-Denmark는 더 유리한 조기 BCG 피부 반응 동역학(유병률, 유형, 크기)과 관련이 있습니다.

방법 설정: RCT는 비사우에 있는 HNSM 산부인과와 긴밀히 협력하여 BHP에서 수행합니다. 전담 BHP 팀이 병동에서 출생을 등록하고 모든 예방 접종을 감독합니다. BHP는 2002년부터 조기 건강 결과 개선을 목표로 일련의 RCT를 실시했습니다. BHP는 약으로 구성된 건강 및 인구통계학적 감시 시스템(HDSS)을 유지합니다. 수도 비사우에 10만 명.

포함: HNSM 산부인과 병동에서 태어난 신생아와 인접한 소아과 병동, 신생아 집중 치료 병동 및 산부인과 센터에서 예방 접종을 위해 병동으로 보내진 신생아는 산부인과 병동에서 신생아 백신을 받고 연구에 참여할 자격이 있습니다. 연구 대상 유아의 어머니/보호자는 포르투갈 크리올어로 된 구두 연구 설명과 포르투갈어로 된 서면 설명을 받게 됩니다. 구두 동의를 얻은 경우, 어머니/보호자는 서면 동의서에 서명합니다. 어머니 또는 보호자가 문맹인 경우 참여를 확인하기 위해 지문을 제공할 수 있습니다. 가족은 언제든지 자녀가 평가판을 종료하도록 요청할 수 있습니다. 참여 자격이 없거나 어머니/보호자가 참여를 거부하는 유아는 등록되고 연구팀이 일상적인 예방 접종을 제공합니다(표준 관행). 산모 및 부계 BCG 흉터 상태, 흉터 크기, 중간 상완 둘레 및 사회 경제적 요인에 대한 정보는 포함 절차 중에 수집됩니다.

어머니, 아버지, 가족 구성원 및/또는 같은 집에 사는 사람의 전화 연락처 정보가 포함되어 기록됩니다. 포함 시 전화번호가 0개 또는 1개뿐인 유아는 가능한 경우 더 많은 전화번호를 확보하기 위해 BHP 차량으로 집으로 이송됩니다. 마찬가지로, 주소 정보가 불완전한 HDSS의 영아는 가능한 경우 집 주소를 올바르게 등록하기 위해 집으로 이송됩니다. BCG는 퇴원 시 병동의 모든 영아에게 제공되며 참여 여부와 관계없이 연구 자격이 평가된 모든 신생아의 백신 접종 카드에 스티커가 부착됩니다. 이 스티커는 HDSS에 위치한 3개의 보건소에서 무료로 제공되는 필수 의약품과 함께 무료 상담을 제공합니다.

무작위화: 정보에 입각한 동의에 따라 어머니는 봉투 더미에서 BCG-덴마크 또는 BCG-불가리아에 대한 할당을 나타내는 봉인된 무작위 배치가 포함된 닫힌 봉투를 선택합니다. 따라서 어머니, 포함 보조원 및 예방 접종자는 개입 할당에 대해 눈이 멀지 않을 것입니다. 봉투와 무작위 배정을 개봉하고 포함 양식에 묶음으로 묶습니다. 무작위 배정 봉투는 선임 직원 감독관이 성별별로 40개씩 별도 묶음으로 준비합니다.

예방 접종: 영아는 좌측 ​​상부 삼각근에 할당된 BCG 균주 0.05ml로 피내 예방 접종을 한 다음 OPV로 예방 접종을 합니다. OPV는 국가 예방 접종 프로그램을 통해 제공됩니다. OPV가 부족하면 BCG 백신만 접종한다.

후속 조치: 아래에 설명된 후속 절차 동안 결과를 평가하는 모든 보조자는 무작위 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다.

후속 조치는 세 가지 메커니즘을 통해 이루어집니다.

A) 포함 시 전화번호가 기록된 등록된 모든 유아: 생후 1주, 6주 및 6개월에 가족 전화 인터뷰.

가족들에게 전화를 걸어 병원 입원 날짜와 결과, 아이의 생존 여부를 등록합니다. 아이가 사망한 경우 어머니/보호자에게 증상과 사망이 집에서 발생했는지 또는 병원에서 발생했는지에 대해 간략하게 질문합니다. 6주 접종 일정 준수, 유아 BCG 피부 반응 상태(예/아니오, 피부 반응 유형) 및 부작용에 대한 정보도 수집됩니다. 가능한 경우 자녀의 어머니나 아버지를 면담하는 데 우선권이 주어집니다. 표 5에 요약된 이전 경험에 따르면 가족의 99%가 포함 시 최소 하나의 전화 번호를 제공했으며 전화를 통한 전체 후속 조치 비율은 약 10%입니다. 95%.

B) BHP HDSS 유아 코호트: 생후 첫 2개월 동안 가정 방문. 제안된 표본 크기는 15,000명의 영아이고 약 15%가 HDSS 연구 지역에 거주하므로 이 연구에는 HDSS의 약 2,250명의 어린이가 포함될 것입니다. 조사관이 유지 관리하는 일상적인 감시 시스템 내에서의 후속 조치 외에도 이 아이들은 생후 1주에서 8주 사이에 한 번 추가로 가정 방문을 받게 됩니다. 방문 시 임상시험 보조원은 사망률, 이환율, BCG 피부 반응 상태, 유형 및 크기, 부작용, 산모 및 부계 BCG 흉터 상태 및 크기(포함 시 수집되지 않은 경우)에 대한 데이터를 수집합니다. 방문은 초기 BCG 피부 반응(유병률, 유형)의 동역학에 관한 데이터를 수집하기 위해 생후 1주에서 8주 사이에 실시됩니다.

C) 등록된 모든 유아: HNSM 소아과 병동에서 입원 및 상담 등록.

소아 병동의 입원, 진단 및 결과는 일년 내내 BHP 팀에 의해 문서화됩니다. 부모의 이름과 전화번호는 모든 입학에 등록됩니다. 유아 입학의 약 60%에 대해 아동 건강 카드의 데이터가 입학 중에 문서화되어 나중에 데이터 연결을 위해 아동의 고유 연구 ID 등록을 보장합니다. 고유한 연구 ID로 등록되지 않은 나머지 입학을 식별하기 위해 이전에 검증된 표준화된 체계적 데이터베이스 연결 및 검색 알고리즘이 적용됩니다.

표본의 크기:

약 있습니다. HNSM의 산부인과 병동에서 매년 7,000명의 출산이 이루어지고 HNSM에서 태어나지 않은 신생아 500-600명이 매년 그곳에서 예방접종을 받습니다. 이전 경험을 기반으로 매달 600명의 영아를 포함할 것으로 예상되는 연구자들은 약 1년의 예상 기간 동안 최소 15,000명의 어린이, 즉 각 BCG 계통 그룹에 7,500명을 포함할 수 있을 것으로 예상합니다. 포함 절차에 2년, 후속 절차에 추가 6개월.

복수:

사망률 및 이환율 데이터는 연령을 기본 시간 변수로 하는 Cox 회귀 모델에서 치료 의도(intention-to-treat)로서, 즉 연령에 대한 완전한 조정으로 분석될 것입니다. BCG 변종 간의 병원 내 치사율은 이항 회귀를 사용하여 비교됩니다. OPV 또는 잠재적인 면역 자극 효과가 있는 다른 캠페인이 연구 기간 동안 발생하는 경우, 캠페인 첫날에 모든 어린이를 검열하여 두 변종과 유아 결과에 대한 모체 BCG 흉터의 영향에 대한 주요 비교를 수행합니다. , 캠페인과 BCG 변종의 상호 작용을 배제합니다.

민감도 분석은 BCG 접종 당일 발생한 사건을 생략한 분석을 실시한다. 포함되기 전에 소아과 또는 NICU 병동에 입원한 신생아를 제외한 주요 결과에 대한 분석도 수행됩니다. OPV가 부족하여 OPV-0을 ​​받지 않은 신생아가 포함된 경우 OPV-0을 ​​받는 주요 결과 분석이 수행됩니다.

조사관은 백신접종 후 팽진 크기(<5mm 대 >5mm), 성별 및 백신접종자에 의해 BCG 균주의 효과를 평가하는 탐색적 분석을 수행할 것이다.

모든 분석은 전반적으로 수행되며 산모의 BCG 흉터 상태 및 성별에 따라 계층화됩니다. 조사관은 사회경제적 요인과 자손의 사망 위험에도 영향을 미칠 수 있는 모체 BCG 흉터 사이의 가능한 연관성을 조정하여 시험 결과에 대한 모체 흉터 상태의 독립적인 영향을 분석할 것입니다.

시험 백신:

BCG-덴마크 및/또는 BCG-불가리아가 기니비사우의 Nationwide Program of Vaccination(EPI)을 통해 제공되어 HNSM의 BHP 팀에 제공되는 경우, 이러한 백신은 동등한 것으로 간주되어 시험 백신으로 사용됩니다. 사용할 수 없는 경우 BCG 백신은 AJ Vaccines(BCG-덴마크, 코펜하겐 1331 계통) 및 BB-NCIPD(BCG-불가리아, BCG-SL 222 Sofia 계통)에서 구입합니다. 시험 백신을 조달하는 데 예상치 못한 어려움이 있는 경우 BCG-Bulgaria는 유전적으로 유사한 다음 균주 중 하나로 대체될 수 있습니다. BCG-Russia(Russian BCG-I strain, Microgen, Russia) 또는 BCG-Russia(Serum Institute of India, Pune , 인도). BCG-Denmark는 BCG-GreenSignal(Copenhagen 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai(Copenhagen 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai) 또는 BCG-Tokyo(Tokyo 172-1 strain, Japan BCG) 중 하나로 대체될 수 있습니다. 실혐실).

윤리적 고려 사항:

제안된 연구는 유니세프가 사전 자격을 부여하고 배포하며 기니비사우와 나머지 세계에서 사용되는 두 가지 BCG 균주에 아이들을 무작위로 배정할 것입니다. 연구자들의 이전 연구는 퇴원 시 BCG 백신 접종을 제공하는 것이 안전하고 유익한 것으로 나타났습니다. 모든 경우에 구두 및 서면 사전 동의를 얻습니다. BHP는 적격 여부 또는 어머니/보호자의 참여 선택 여부와 관계없이 적격성을 평가받은 모든 영아에게 두 개의 HDSS 건강 센터에서 의료 상담을 제공합니다. 필수 의약품은 PIMI 프로그램을 통해 무료로 제공되지만 시험 기간 동안 PIMI 프로그램이 소진되거나 중단될 경우 BHP는 필수 의약품을 백업으로 제공합니다. 아이가 림프절염에 걸리면 어머니는 보건소에 아이를 데려와 상담을 받는 것이 좋습니다.

연구 프로토콜은 자문 승인을 위해 기니비사우의 윤리위원회와 덴마크의 중앙 윤리위원회의 승인을 위해 제출될 것입니다. 연구를 감독하기 위해 지역 임상 모니터가 임명됩니다.