Kokeilu BCG-Bulgaria ja BCG-Danmark vertailuun (BCGSTRAIN IV)

Tämä kaksivuotinen tulosarvioijan sokkoutettu RCT suoritetaan Simão Mendesin (HNSM) sairaalan synnytysosastolla Bissaun kaupungissa, Guinea-Bissaussa, jotta voidaan verrata BCG-Denmark ja BCG-Bulgaria 1:1 15 000 vauvan kuolleisuuden suhteen. sairastuvuus ja kuolleisuusaste sairaalahoidon aikana.

Kokeessa tarkastellaan myös BCG-kantojen ja BCG-ihoreaktion kinetiikkaan ja ominaisuuksiin liittyvää yhteyttä.

HYPOTEESIT

Tutkijat pyrkivät tutkimaan seuraavia hypoteeseja:

1. Verrattuna BCG-Bulgariaan, BCG-Danmarkin vastaanottaminen liittyy

   1. 35 prosentin vähennys kaikista aiheuttamistaan ​​kuolemista ja
   2. 50 % pienempi kuolleisuusaste sairaalassa olleilla imeväisillä.
2. BCG-rokotettujen imeväisten kuolleisuus ja sairaalassa tapaturman kuoleman riski on pienempi, jos äidillä on BCG-arpi, kuin jos äidillä ei ole BCG-arpia.
3. BCG-Denmark liittyy suotuisampaan varhaisen elämän BCG-ihoreaktion kinetiikkaan (esiintyvyys, tyyppi, koko)

MENETELMÄT Asetus: BHP suorittaa RCT:n tiiviissä yhteistyössä Bissaun HNSM:n äitiysosaston kanssa. Omistautunut BHP-tiimi rekisteröi syntyneet ja valvoo kaikkia rokotuksia osastolla, jossa BHP on suorittanut sarjan RCT-tutkimuksia vuodesta 2002 lähtien tarkoituksenaan parantaa varhaiselämän terveydellisiä tuloksia. BHP ylläpitää terveyden ja väestön seurantajärjestelmää (HDSS), joka käsittää noin 100 000 yksilöä pääkaupungissa Bissaussa.

Mukaanotto: HNSM:n synnytysosastolla syntyneet ja osastolle rokotettaviksi lähetetyt vastasyntyneet viereisestä lastenosastosta, vastasyntyneiden tehohoitoosastosta ja synnytyskeskuksesta saavat vastasyntyneiden rokotteensa synnytysosastolla ja ovat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen. Tutkimukseen kelpaavat äidit/huoltajat saavat suullisen tutkimusselityksen portugaliksi kreoliksi ja kirjallisen selvityksen portugaliksi. Edellyttäen, että suullinen suostumus saadaan, äiti/huoltaja allekirjoittaa kirjallisen suostumuslomakkeen; jos äiti tai huoltaja on lukutaidoton, voidaan antaa sormenjälki osallistumisen vahvistamiseksi. Perhe voi milloin tahansa pyytää lapsensa poistumaan oikeudenkäynnistä. Tutkimusryhmä rekisteröi pikkulapset, jotka eivät ole oikeutettuja osallistumaan tai joiden äiti/huoltaja kieltäytyy osallistumasta, ja heille annetaan rutiinirokotukset (tavallinen käytäntö). Tietoja äidin ja isän BCG-arpien tilasta, arven koosta, käsivarren keskiosan ympärysmittasta ja sosioekonomisista tekijöistä kerätään sisällyttämismenettelyn aikana.

Äidin, isän ja perheenjäsenten ja/tai samassa talossa asuvien henkilöiden puhelinyhteystiedot kirjataan mukaan. Pikkulapset, joille on saatavilla vain 0 tai 1 puhelinnumeroa sisällyttämisen yhteydessä, kuljetetaan kotiin BHP-autolla, jos mahdollista, saadakseen lisää puhelinnumeroita, edellyttäen, että suostumus on saatu ja perhe asuu Bissaussa. Vastaavasti HDSS:n pikkulapset, joilla on puutteelliset osoitetiedot, kuljetetaan kotiin mahdollisuuksien mukaan rekisteröimään omakotitalon osoite oikein. Kaikille osastolla oleville imeväisille annetaan BCG kotiutuksen yhteydessä ja kaikkien tutkimukseen kelpaavien vastasyntyneiden rokotuskorttiin kiinnitetään tarra osallistumisesta riippumatta. Tämä tarra tarjoaa pääsyn ilmaisiin konsultaatioihin kolmessa HDSS-alueella sijaitsevassa terveyskeskuksessa, joissa tärkeimmät lääkkeet tarjotaan ilmaiseksi.

Satunnaistaminen: Tietoisen suostumuksen saatuaan äiti valitsee kirjekuoripinosta suljetun kirjekuoren, joka sisältää suljetun satunnaiserän, joka osoittaa jakamisen joko BCG-Denmarkille tai BCG-Bulgarialle. Äiti, inkluusioavustaja ja rokottaja eivät näin ollen ole sokeutuneet interventiomäärärahoihin. Kirjekuori ja satunnaiserä avataan ja erä nidotaan mukaanottolomakkeeseen. Satunnaiserän kirjekuoret valmistelee vanhempi henkilökunnan esimies erillisissä 40 kappaleen nipuissa kummallekin sukupuolelle.

Rokotus: Vauva rokotetaan intradermaalisesti 0,05 ml:lla allokoitua BCG-kantaa vasemmassa yläharjalihaksessa, minkä jälkeen rokotetaan OPV:llä. OPV tarjotaan kansallisen rokotusohjelman kautta; jos OPV:stä on pulaa, tarjotaan vain BCG-rokotus.

Seuranta: Kaikki avustajat, jotka arvioivat tuloksia alla kuvattujen seurantamenettelyjen aikana, sokennetaan satunnaisallokaatiolle.

Seuranta tapahtuu kolmen mekanismin kautta:

A) Kaikki ilmoittautuneet lapset, joiden puhelinnumero on kirjattu mukaan: Perhepuhelinhaastattelu viikon, kuuden viikon ja kuuden kuukauden iässä.

Perheille ilmoitetaan puhelimitse sairaalahoitoon pääsyn päivämäärät ja tulokset sekä siitä, onko lapsi elossa. Jos lapsi kuoli, äidiltä/huoltajalta kysytään lyhyesti oireista ja siitä, tapahtuiko kuolema kotona vai sairaalassa. Tietoja kerätään myös kuuden viikon rokotusohjelman noudattamisesta, pikkulasten BCG-ihoreaktioiden tilasta (kyllä/ei, ihoreaktion tyyppi) ja haittatapahtumista. Etusijalle asetetaan mahdollisuuksien mukaan lapsen äidin tai isän haastattelu. Taulukossa 5 kootun aikaisemman kokemuksen perusteella 99 % perheistä antoi vähintään yhden puhelinnumeron mukaan otettaessa ja puhelinseuranta on kokonaisuudessaan n. 95 %.

B) BHP HDSS -vauvojen kohortti: kotikäynti kahden ensimmäisen elinkuukauden aikana. Esitetty otoskoko on 15 000 vauvaa ja arviolta 15 % asuu HDSS-tutkimusalueella, joten tutkimukseen tulee mukaan noin 2 250 lasta HDSS:stä. Tutkijoiden ylläpitämän rutiinivalvontajärjestelmän seurannan lisäksi nämä lapset saavat yhden lisäkotikäynnin viikon ja kahdeksan viikon iässä. Tutkimusavustajat keräävät käynnillä tietoja kuolleisuudesta, sairastumisesta, BCG-ihoreaktioiden tilasta, tyypistä ja koosta, haittatapahtumista sekä äidin ja isän BCG-arpien tilasta ja koosta (jos niitä ei kerätä sisällyttämisen yhteydessä). Vierailu tehdään 1–8 viikon iässä tietojen keräämiseksi varhaisten BCG-ihoreaktioiden kinetiikasta (esiintyvyys, tyyppi).

C) Kaikki ilmoittautuneet imeväiset: HNSM:n lastenosaston vastaanotto- ja konsultaatioiden rekisteröinti.

BHP-tiimi dokumentoi lastenosastolla otetut, diagnoosit ja tulokset vuoden kaikkina päivinä. Vanhempien nimet ja puhelinnumerot rekisteröidään kaikkia ilmoittautumisia varten. Noin 60 %:ssa vauvojen vastaanottotapauksista lapsen terveyskortin tiedot dokumentoidaan sisäänoton yhteydessä, mikä varmistaa lapsen yksilöllisen tutkimustunnuksen rekisteröinnin myöhempää tietojen linkittämistä varten. Jäljellä olevien osallistujien tunnistamiseksi, joita ei ole rekisteröity yksilöllisellä tutkimustunnuksella, käytetään aiemmin validoitua standardoitua systemaattista tietokantalinkitys- ja hakualgoritmia.

Otoskoko:

Siellä on noin. HNSM:n synnytysosastolla syntyy 7 000 synnytystä vuodessa ja lisäksi 500-600 muualla kuin HNSM:ssä syntynyttä vastasyntynyttä rokotetaan vuosittain. Aiempien kokemusten perusteella odotettavissa olevan 600 vauvan kuukausittaisen sisällyttämisprosentin mukaan tutkijat odottavat voivansa ottaa mukaan vähintään 15 000 lasta eli 7 500 lasta kussakin BCG-kantaryhmässä noin. kaksi vuotta sisällyttämistä koskeviin menettelyihin ja lisäksi kuusi kuukautta seurantamenettelyihin.

Analyysit:

Kuolleisuus- ja sairastuvuustiedot analysoidaan hoitoaikoina Cox-regressiomalleissa, joissa ikä on taustalla oleva aikamuuttuja, eli täysin iän mukautettuna. Sairaalatapausten ja BCG-kantojen välisiä kuolleisuuslukuja verrataan käyttämällä binomiaalista regressiota. Jos tutkimusjakson aikana tapahtuu OPV tai muita kampanjoita, joilla on potentiaalisia immuunijärjestelmää stimuloivia vaikutuksia, näiden kahden kannan ja äidin BCG-arpeutumisen vaikutuksista imeväisten tuloksiin päävertailu suoritetaan sensuroimalla kaikki lapset kampanjan ensimmäisenä päivänä. , jotta voidaan sulkea pois kaikki kampanjan vuorovaikutus BCG-kantojen kanssa.

Herkkyysanalyyseinä tehdään analyysi, jossa BCG-rokotuspäivänä tapahtuneet tapahtumat jätetään pois. Myös analyysi tärkeimmistä tuloksista, pois lukien vastasyntyneet, jotka on otettu lastenosastolle tai NICU-osastolle ennen sisällyttämistä, tehdään myös. Mikäli OPV:stä on pulaa ja mukaan luetaan myös vastasyntyneet, jotka eivät saa OPV-0:aa, OPV-0:n vastaanoton päätuloksista tehdään analyysi.

Tutkijat suorittavat tutkivia analyysejä, joissa arvioidaan BCG-kantojen vaikutuksia rokotuksen jälkeisen vehnäkoon (<5 mm vs. > 5 mm), sukupuolen ja rokottajan mukaan.

Kaikki analyysit tehdään yleisesti ja ositetaan äidin BCG-arpitilan ja sukupuolen mukaan. Tutkijat suorittavat analyysin äidin arpitilan riippumattomasta vaikutuksesta koetuloksiin mukauttamalla mahdollisia yhteyksiä sosioekonomisten tekijöiden ja äidin BCG-arpeutumisen välillä, mikä voi myös vaikuttaa jälkeläisten kuolleisuusriskiin.

Kokeilurokotteet:

Jos BCG-Denmark ja/tai BCG-Bulgaria on saatavilla Nationwide Programme of Vaccination (EPI) -ohjelman kautta Guinea-Bissaussa ja toimitetaan siten HNSM:n BHP-tiimille, näitä rokotteita pidetään vastaavina ja niitä käytetään koerokotteina. Jos BCG-rokotteita ei ole saatavilla, ne hankitaan AJ Vaccinesilta (BCG-Denmark, Copenhagen 1331 -kanta) ja BB-NCIPD:ltä (BCG-Bulgaria, BCG-SL 222 Sofia -kanta). Jos koerokotteiden hankinnassa ilmenee odottamattomia vaikeuksia, BCG-Bulgaria voidaan korvata jommallakummalla seuraavista geneettisesti samankaltaisista kannoista: BCG-Russia (Venäjän BCG-I-kanta, Microgen, Venäjä) tai BCG-Russia (Serum Institute of India, Pune). , Intia). BCG-Denmark voidaan korvata jommallakummalla seuraavista: BCG-GreenSignal (Copenhagen 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai (Copenhagen 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai) tai BCG-Tokyo (Tokyo BCstrain, Japan 172-1 strain) laboratorio).

Eettiset näkökohdat:

Ehdotetussa tutkimuksessa lapset satunnaistetaan kahteen BCG-kantaan, jotka UNICEF on esikelpoinnut ja jakanut ja joita käytetään sekä Guinea-Bissaussa että muualla maailmassa. Aiemmat tutkijoiden tutkimukset ovat osoittaneet, että BCG-rokotteen antaminen kotiutuksen yhteydessä on turvallista ja hyödyllistä. Suullinen ja kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan kaikissa tapauksissa. BHP tarjoaa lääketieteellisiä konsultaatioita kahdessa HDSS-terveyskeskuksessa kaikille vauvoille, joiden kelpoisuus on arvioitu, riippumatta kelpoisuudesta tai siitä, päättikö äiti/huoltaja osallistua vai ei. Välttämättömät lääkkeet ovat saatavilla PIMI-ohjelman kautta maksutta, mutta mikäli ne loppuvat tai PIMI-ohjelma keskeytyy kokeilun aikana, BHP tarjoaa välttämättömiä lääkkeitä varalääkkeeksi. Äitejä rohkaistaan ​​tuomaan lapsensa terveyskeskukseen konsultaatioon, jos lapselle kehittyy lymfadeniitti.

Tutkimuspöytäkirja toimitetaan Guinea-Bissaun eettisen komitean ja Tanskan eettisen keskuskomitean hyväksyttäväksi neuvoa-antavaa hyväksyntää varten. Paikallinen kliininen monitori nimetään valvomaan tutkimusta.