Próba porównania BCG-Bułgaria i BCG-Dania (BCGSTRAIN IV)

To dwuletnie RCT z zaślepieniem przez oceniającego wyniki zostanie przeprowadzone na oddziale położniczym szpitala Simão Mendes (HNSM) w miejskim Bissau w Gwinei Bissau w celu porównania BCG-Dania z BCG-Bułgaria 1:1 u 15 000 niemowląt pod względem śmiertelności, współczynnik zachorowalności i śmiertelności podczas przyjęcia do szpitala.

W badaniu zostanie również zbadany związek między szczepami BCG a kinetyką i charakterystyką reakcji skórnych BCG.

HIPOTEZY

Badacze mają na celu zbadanie następujących hipotez:

1. W porównaniu z BCG-Bułgaria, otrzymanie BCG-Dania jest związane z

   1. 35% zmniejszenie liczby zgonów ze wszystkich przyczyn i
   2. 50% niższy wskaźnik śmiertelności w przypadku hospitalizowanych niemowląt.
2. Niemowlęta zaszczepione BCG mają niższą śmiertelność i ryzyko zgonu w szpitalu, jeśli matka ma bliznę BCG, niż jeśli matka nie ma blizny BCG.
3. BCG-Dania wiąże się z korzystniejszą kinetyką reakcji skórnych BCG we wczesnym okresie życia (częstość występowania, typ, rozmiar)

METODY Ustawienie: RCT zostanie przeprowadzone przez BHP w ścisłej współpracy z oddziałem położniczym HNSM w Bissau. Specjalny zespół BHP rejestruje narodziny i nadzoruje wszystkie szczepienia na Oddziale, gdzie BHP prowadzi od 2002 r. serię RCT w celu poprawy wyników zdrowotnych we wczesnym okresie życia. BHP utrzymuje system nadzoru zdrowotnego i demograficznego (HDSS) obejmujący ok. 100 000 osób w stolicy Bissau.

Włączenie: Noworodki urodzone na Oddziale Położniczym HNSM oraz noworodki kierowane na szczepienia do oddziału z sąsiedniego Oddziału Pediatrycznego, Oddziału Intensywnej Terapii Noworodka i Centrum Położniczego otrzymują szczepionki noworodkowe na Oddziale Położniczym i kwalifikują się do udziału w badaniu. Matki/opiekunowie niemowląt kwalifikujących się do badania otrzymają ustne wyjaśnienie badania w języku portugalskim kreolskim i pisemne wyjaśnienie w języku portugalskim. W przypadku uzyskania zgody ustnej matka/opiekun podpisuje pisemny formularz zgody; jeśli matka lub opiekun jest analfabetą, można złożyć odcisk palca w celu potwierdzenia uczestnictwa. Rodzina może w każdej chwili zażądać, aby ich dziecko opuściło rozprawę. Niemowlęta, które nie kwalifikują się do udziału lub których matka/opiekun odmawia udziału, zostaną zarejestrowane i zapewnione rutynowe szczepienia przez zespół badawczy (standardowa praktyka). Podczas procedury włączenia zostaną zebrane informacje na temat stanu blizn BCG matki i ojca, rozmiaru blizny, obwodu w połowie ramienia oraz czynników społeczno-ekonomicznych.

Dane kontaktowe matki, ojca i członków rodziny i/lub osób mieszkających w tym samym domu są rejestrowane w momencie włączenia. Niemowlęta, dla których dostępne są tylko 0 lub 1 numery telefonów w momencie włączenia, zostaną przetransportowane do domu samochodem BHP, jeśli to możliwe, aby zabezpieczyć więcej numerów telefonów, pod warunkiem, że uzyskano zgodę i rodzina mieszka w większym Bissau. Podobnie niemowlęta z HDSS z niepełnymi danymi adresowymi będą w miarę możliwości przewożone do domu, aby poprawnie zarejestrować adres domu rodzinnego. BCG zostanie podane przy wypisie wszystkim niemowlętom przebywającym na oddziale, a na karcie szczepień wszystkich noworodków ocenionych pod kątem zakwalifikowania do badania, niezależnie od udziału, umieszczona zostanie naklejka. Ta naklejka zapewnia dostęp do bezpłatnych konsultacji w trzech ośrodkach zdrowia zlokalizowanych na terenie HDSS z bezpłatnymi wydawaniem niezbędnych leków.

Randomizacja: Po wyrażeniu świadomej zgody matka wybiera ze stosu kopert zamkniętą kopertę zawierającą zapieczętowaną partię randomizacyjną wskazującą przydział do BCG-Dania lub BCG-Bułgaria. Matka, asystent włączenia i osoba wykonująca szczepienia nie będą zatem zaślepieni co do przydziału interwencji. Koperta i partia randomizacji są otwierane, a partia jest przypinana do formularza włączenia. Koperty partii losowej są przygotowywane przez starszego przełożonego personelu w oddzielnych wiązkach po 40 sztuk dla każdej płci.

Szczepienie: Niemowlę jest szczepione śródskórnie 0,05 ml przydzielonego szczepu BCG w lewy górny mięsień naramienny, a następnie szczepione OPV. OPV jest zapewniane w ramach Narodowego Programu Szczepień; jeśli brakuje OPV, zapewnione zostanie tylko szczepienie BCG.

Dalsza obserwacja: Wszyscy asystenci oceniający wyniki podczas procedur kontrolnych opisanych poniżej nie będą świadomi przydziału randomizacji.

Kontynuacja odbywa się za pośrednictwem trzech mechanizmów:

A) Wszystkie zapisane niemowlęta z numerem telefonu zarejestrowanym podczas włączenia: Rozmowa telefoniczna z rodziną w wieku jednego tygodnia, sześciu tygodni i sześciu miesięcy.

Rodziny są telefonowane w celu zarejestrowania dat i wyników przyjęć do szpitala oraz tego, czy dziecko żyje. Jeśli dziecko zmarło, matka/opiekun jest krótko pytana o objawy i czy śmierć nastąpiła w domu czy w szpitalu. Gromadzone są również informacje na temat przestrzegania sześciotygodniowego harmonogramu szczepień, stanu odczynów skórnych BCG niemowląt (tak/nie, rodzaj odczynu skórnego) oraz zdarzeń niepożądanych. W miarę możliwości pierwszeństwo będzie miało przesłuchanie matki lub ojca dziecka. Na podstawie wcześniejszych doświadczeń podsumowanych w Tabeli 5, 99% rodzin podało co najmniej jeden numer telefonu w chwili włączenia, a ogólny wskaźnik kontaktu telefonicznego wynosi ok. 95%.

B) Kohorta niemowląt BHP HDSS: wizyta domowa w pierwszych dwóch miesiącach życia. Przy proponowanej wielkości próby 15 000 niemowląt i szacunkowo 15% mieszkających na obszarze objętym badaniem HDSS, badanie obejmie około 2250 dzieci z HDSS. Oprócz obserwacji w ramach rutynowego systemu nadzoru prowadzonego przez badaczy, dzieci te otrzymają jedną dodatkową wizytę domową w wieku od jednego do ośmiu tygodni. Podczas wizyty asystenci badania zbiorą dane dotyczące śmiertelności, zachorowalności, stanu odczynu skórnego BCG, typu i rozmiaru, zdarzeń niepożądanych oraz stanu i rozmiaru blizn BCG matki i ojca (jeśli nie zostały zebrane podczas włączenia). Wizyta przeprowadzana jest między 1. a 8. tygodniem życia w celu zebrania danych dotyczących kinetyki wczesnych odczynów skórnych BCG (częstość występowania, typ).

C) Wszystkie zgłoszone niemowlęta: Rejestracja przyjęć i konsultacji na oddziale pediatrycznym HNSM.

Przyjęcia, diagnozy i wyniki na oddziale pediatrycznym są dokumentowane przez zespół BHP we wszystkie dni w roku. Nazwiska i numery telefonów rodziców są rejestrowane dla wszystkich przyjęć. W przypadku około 60% przyjęć niemowląt dane z karty zdrowia dziecka są dokumentowane podczas przyjęcia, co zapewnia rejestrację unikalnego identyfikatora badania dziecka w celu późniejszego powiązania danych. W celu zidentyfikowania pozostałych przyjęć, które nie zostały zarejestrowane za pomocą unikalnego identyfikatora badania, zastosowany zostanie wcześniej zatwierdzony, znormalizowany, systematyczny algorytm łączenia baz danych i wyszukiwania.

Wielkość próbki:

Istnieje ok. Każdego roku na oddziale położniczym HNSM odbywa się 7000 porodów, a dodatkowo 500-600 noworodków nieurodzonych w HNSM jest tam szczepionych każdego roku. Przy oczekiwanym miesięcznym wskaźniku włączania 600 niemowląt na podstawie wcześniejszych doświadczeń, badacze spodziewają się, że będą w stanie włączyć co najmniej 15 000 dzieci, tj. dwa lata na procedury włączenia i dodatkowe sześć miesięcy na procedury uzupełniające.

Ćwiczenie:

Dane dotyczące śmiertelności i zachorowalności zostaną przeanalizowane jako zamiar leczenia w modelach regresji Coxa z wiekiem jako podstawową zmienną czasową, tj. z pełnym dostosowaniem do wieku. Wskaźniki śmiertelności wewnątrzszpitalnej między szczepami BCG zostaną porównane przy użyciu regresji dwumianowej. W przypadku OPV lub innych kampanii o potencjalnym wpływie stymulującym układ odpornościowy w okresie badania, główne porównanie dwóch szczepów i wpływu bliznowacenia matki BCG na wyniki niemowląt zostanie przeprowadzone przez ocenzurowanie wszystkich dzieci pierwszego dnia kampanii , aby wykluczyć jakąkolwiek interakcję kampanii ze szczepami BCG.

W ramach analiz wrażliwości zostanie przeprowadzona analiza, w której pominięte zostaną zdarzenia zachodzące w dniu szczepienia BCG. Przeprowadzona zostanie również analiza głównych wyników z wyłączeniem noworodków przyjętych na oddział pediatryczny lub OIOM przed włączeniem. W przypadku niedoborów OPV, a więc noworodków, które nie otrzymują OPV-0, zostanie przeprowadzona analiza głównych wyników przyjmowania OPV-0.

Badacze przeprowadzą eksploracyjne analizy oceniające wpływ szczepów BCG na podstawie wielkości bąbli poszczepiennych (<5 mm vs >5 mm), płci i szczepionki.

Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone całościowo i podzielone według stanu blizny BCG matki i płci. Badacze przeprowadzą analizę niezależnego wpływu statusu blizny matki na wyniki badań z uwzględnieniem możliwych związków między czynnikami społeczno-ekonomicznymi a bliznami po BCG u matki, które mogą również wpływać na ryzyko śmiertelności potomstwa.

Szczepionki próbne:

W przypadku, gdy BCG-Dania i/lub BCG-Bułgaria są dostępne w ramach Ogólnokrajowego Programu Szczepień (EPI) w Gwinei Bissau i w ten sposób dostarczane zespołowi BHP w HNSM, szczepionki te zostaną uznane za równoważne i użyte jako szczepionki próbne. W przypadku braku dostępności szczepionki BCG zostaną pozyskane od AJ Vaccines (BCG-Dania, szczep Copenhagen 1331) i BB-NCIPD (BCG-Bułgaria, BCG-SL 222 Sofia szczep). Jeśli wystąpią nieprzewidziane trudności w zakupie szczepionek próbnych, BCG-Bulgaria można zastąpić jednym z następujących genetycznie podobnych szczepów: BCG-Russia (rosyjski szczep BCG-I, Microgen, Rosja) lub BCG-Russia (Serum Institute of India, Pune) , Indie). BCG-Denmark można zastąpić jednym z następujących: BCG-GreenSignal (Copenhagen 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai (Copenhagen 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai) lub BCG-Tokyo (szczep Tokyo 172-1, Japonia BCG laboratorium).

Względy etyczne:

Proponowane badanie losowo przydzieli dzieci do dwóch szczepów BCG, które zostały wstępnie zakwalifikowane i dystrybuowane przez UNICEF i stosowane zarówno w Gwinei Bissau, jak iw pozostałych częściach świata. Wcześniejsze badania przeprowadzone przez badaczy wykazały, że szczepienie BCG przy wypisie jest bezpieczne i korzystne. We wszystkich przypadkach uzyskana zostanie świadoma zgoda ustna i pisemna. BHP oferuje konsultacje medyczne w dwóch ośrodkach zdrowia HDSS wszystkim niemowlętom ocenionym pod kątem kwalifikowalności, niezależnie od kwalifikowalności lub tego, czy matka/opiekun zdecydowała się uczestniczyć, czy nie. Podstawowe leki są dostępne w ramach programu PIMI bezpłatnie, ale w przypadku ich wyczerpania lub przerwania programu PIMI w okresie próbnym, BHP oferuje podstawowe leki jako wsparcie. Zachęca się matki do zgłaszania dziecka na konsultację do poradni zdrowia, jeśli u dziecka rozwinie się zapalenie węzłów chłonnych.

Protokół badania zostanie przedłożony do zatwierdzenia przez Komisję Etyczną w Gwinei Bissau oraz Centralną Komisję Etyczną w Danii do zatwierdzenia konsultacyjnego. Do nadzorowania badania zostanie wyznaczony lokalny monitor kliniczny.