Pokus o srovnání BCG-Bulharsko a BCG-Dánsko (BCGSTRAIN IV)

Tato dvouletá RCT zaslepená hodnotitelem výsledků bude provedena na porodním oddělení nemocnice Simão Mendes (HNSM) v městském Bissau, Guinea-Bissau, aby porovnala BCG-Dánsko versus BCG-Bulharsko 1:1 u 15 000 kojenců s ohledem na úmrtnost, morbidita a úmrtnost při přijetí do nemocnice.

Studie bude také zkoumat souvislost mezi kmeny BCG a kinetikou a charakteristikami kožní reakce BCG.

HYPOTÉZY

Cílem vyšetřovatelů je prozkoumat následující hypotézy:

1. Ve srovnání s BCG-Bulharsko je podávání BCG-Dánsko spojeno s

   1. 35% snížení úmrtí ze všech příčin a
   2. o 50 % nižší úmrtnost u hospitalizovaných kojenců.
2. Děti očkované BCG mají nižší mortalitu a riziko úmrtí v nemocnici, pokud má matka jizvu po BCG, než když matka jizvu po BCG nemá.
3. BCG-Dánsko je spojeno s příznivější kinetikou kožní reakce BCG v raném věku (prevalence, typ, velikost)

METODY Nastavení: RCT provede BHP v úzké spolupráci s porodnicí HNSM v Bissau. Specializovaný tým BHP registruje porody a dohlíží na všechna očkování na oddělení, kde BHP od roku 2002 prováděla sérii RCT s cílem zlepšit zdravotní výsledky v raném věku. BHP udržuje systém zdravotního a demografického dozoru (HDSS), který zahrnuje cca. 100 000 jednotlivců v hlavním městě Bissau.

Zařazení: Novorozenci narození na porodním oddělení HNSM a novorozenci odeslaní na oddělení k očkování z přilehlého dětského oddělení, oddělení intenzivní péče pro novorozence a porodního centra dostávají novorozenecké vakcíny na porodním oddělení a jsou způsobilí k účasti ve studii. Matky/opatrovníci kojenců způsobilých pro studii obdrží ústní vysvětlení studie v portugalské kreolštině a písemné vysvětlení v portugalštině. Za předpokladu, že je získán ústní souhlas, matka/opatrovník podepíše písemný souhlas; je-li matka nebo opatrovník negramotná, lze k potvrzení účasti poskytnout otisk prstu. Rodina může kdykoli požádat, aby její dítě soudní řízení opustilo. Kojenci, kteří nejsou způsobilí k účasti nebo jejichž matka/opatrovník účast odmítne, budou registrováni a studijní tým jim poskytne rutinní očkování (standardní praxe). Informace o stavu jizvy po BCG u matky a otce, velikosti jizvy, obvodu střední části paže a socioekonomických faktorech budou shromážděny během procedury zařazení.

Při zařazení se zaznamenávají telefonické kontaktní údaje na matku, otce a rodinné příslušníky a/nebo osoby žijící ve stejném domě. Kojenci, pro které je při zařazení k dispozici pouze 0 nebo 1 telefonní číslo, budou pokud možno převezeni domů vozem BHP, aby si zajistili více telefonních čísel, pokud byl získán souhlas a rodina žije ve větší části Bissau. Obdobně budou kojenci z HDSS s neúplnými údaji o adrese dopraveni domů, pokud to bude možné, ke správnému zaregistrování adresy rodinného domu. BCG bude poskytnuta při propuštění všem kojencům na oddělení a nálepka bude umístěna do očkovacího průkazu všech novorozenců posuzovaných z hlediska způsobilosti ke studiu bez ohledu na účast. Tato nálepka poskytuje přístup k bezplatným konzultacím ve třech zdravotnických střediscích umístěných v HDSS se základními léky poskytovanými zdarma.

Randomizace: Po informovaném souhlasu si matka vybere ze stohu obálek uzavřenou obálku, která obsahuje zapečetěnou randomizační šarži indikující přidělení buď BCG-Dánsko nebo BCG-Bulharsko. Matka, inkluzní asistent a vakcinátor tak nebudou zaslepeni alokací intervence. Obálka a náhodná šarže se otevřou a šarže se sešije do formuláře pro zařazení. Obálky náhodných šarží připravuje vedoucí nadřízený v samostatných svazcích po 40 kusech pro každé pohlaví.

Očkování: Kojenec je intradermálně očkován 0,05 ml přiděleného BCG kmene do levého horního deltového svalu, následuje vakcinace OPV. OPV je poskytována prostřednictvím Národního vakcinačního programu; pokud je OPV nedostatek, bude poskytnuto pouze BCG očkování.

Následné sledování: Všichni asistenti, kteří hodnotí výsledky během následných postupů uvedených níže, budou zaslepeni, pokud jde o přidělení randomizace.

Sledování probíhá prostřednictvím tří mechanismů:

A) Všichni zapsaní kojenci s telefonním číslem zaznamenaným při zařazení: Telefonický rozhovor s rodinou ve věku jednoho týdne, šesti týdnů a šesti měsíců.

Rodiny jsou telefonovány, aby zaregistrovaly data a výsledky přijetí do nemocnice a zda dítě žije. Pokud dítě zemřelo, matka/opatrovník se krátce zeptá na příznaky a na to, zda k úmrtí došlo doma nebo v nemocnici. Shromažďují se také informace o dodržování šestitýdenního očkovacího schématu, stavu kožní reakce kojence BCG (ano/ne, typ kožní reakce) a nežádoucích příhodách. Bude-li to možné, bude přednostně vyslechnut matka nebo otec dítěte. Na základě předchozích zkušeností shrnutých v tabulce 5 uvedlo 99 % rodin při zařazování alespoň jedno telefonní číslo a celková míra telefonického sledování je cca. 95 %.

B) Kohorta kojenců s BHP HDSS: návštěva doma během prvních dvou měsíců života. S navrhovanou velikostí vzorku 15 000 kojenců a odhadem 15 % žijících v oblasti studie HDSS bude studie zahrnovat přibližně 2 250 dětí z HDSS. Kromě sledování v rámci rutinního sledovacího systému udržovaného vyšetřovateli budou tyto děti absolvovat jednu další návštěvu doma ve věku od jednoho týdne do osmi týdnů. Při návštěvě budou asistenti studie shromažďovat údaje o úmrtnosti, morbiditě, stavu kožní reakce BCG, typu a velikosti, nežádoucích příhodách a stavu a velikosti jizev po BCG u matky a otce (pokud nebyly shromážděny při zařazení). Návštěva se provádí ve věku od jednoho do osmi týdnů, aby se shromáždila data týkající se kinetiky časných kožních reakcí BCG (prevalence, typ).

C) Všichni zapsaní kojenci: Evidence přijetí a konzultace na dětském oddělení HNSM.

Přijetí, diagnózy a výsledky na dětském oddělení dokumentuje BHP tým ve všech dnech v roce. U všech přijímacích řízení jsou registrována jména rodičů a telefonní čísla. Přibližně u 60 % přijetí kojenců jsou při příjmu doloženy údaje ze zdravotní karty dítěte, což zajišťuje registraci unikátního studijního ID dítěte pro pozdější propojení dat. K identifikaci zbývajících přijetí, které nejsou registrovány s jedinečným ID studie, bude použito dříve ověřené standardizované systematické propojení databáze a vyhledávací algoritmus.

Velikost vzorku:

K dispozici je cca. Ročně je na porodním oddělení HNSM očkováno 7 000 porodů a dalších 500–600 novorozenců nenarozených v HNSM je zde ročně očkováno. S očekávanou měsíční inkluzí 600 kojenců na základě předchozích zkušeností vyšetřovatelé očekávají, že budou schopni zahrnout alespoň 15 000 dětí, tj. 7 500 v každé skupině kmenů BCG, během očekávaného časového rámce cca. dva roky na procedury začlenění a dalších šest měsíců na následné procedury.

analýzy:

Údaje o úmrtnosti a morbiditě budou analyzovány jako záměr k léčbě v Coxových regresních modelech s věkem jako základní časovou proměnnou, tj. s úplným přizpůsobením věku. Míra úmrtnosti v nemocnici mezi kmeny BCG bude porovnána pomocí binomické regrese. V případě, že během období studie dojde k OPV nebo jiným kampaním s potenciálními imunostimulačními účinky, bude hlavní srovnání těchto dvou kmenů a účinků zjizvení matky BCG na výsledky kojenců provedeno cenzurou všech dětí v první den kampaně. , aby se vyloučila jakákoliv interakce kampaně s kmeny BCG.

Jako analýzy citlivosti bude provedena analýza, kde jsou vynechány události, ke kterým došlo v den BCG vakcinace. Bude také provedena analýza hlavních výsledků s vyloučením novorozenců, kteří byli před zařazením přijati na dětské oddělení nebo oddělení JIP. V případě nedostatku OPV a tedy i novorozenců, kteří nedostávají OPV-0, bude provedena analýza hlavních výsledků podle příjmu OPV-0.

Vyšetřovatelé provedou explorativní analýzy hodnotící účinky kmenů BCG podle velikosti postvakcinační pupínky (<5 mm vs >5 mm), pohlaví a vakcinátora.

Všechny analýzy budou provedeny celkově a stratifikovány podle stavu BCG jizvy a pohlaví matky. Vyšetřovatelé provedou analýzu nezávislého vlivu stavu mateřské jizvy na výsledky studie s úpravou pro možné souvislosti mezi socioekonomickými faktory a mateřskými BCG jizvami, které mohou také ovlivnit riziko úmrtnosti u potomků.

Zkušební vakcíny:

V případě, že je BCG-Dánsko a/nebo BCG-Bulharsko k dispozici prostřednictvím celostátního očkovacího programu (EPI) v Guineji-Bissau a je tak poskytnuto týmu BHP v HNSM, budou tyto vakcíny považovány za ekvivalentní a použity jako zkušební vakcíny. Pokud nejsou k dispozici, budou BCG vakcíny získány od AJ Vaccines (BCG-Dánsko, kmen Copenhagen 1331) a BB-NCIPD (BCG-Bulharsko, kmen BCG-SL 222 Sofia). Pokud se vyskytnou nepředvídatelné potíže se získáním zkušebních vakcín, lze BCG-Bulgaria nahradit některým z následujících geneticky podobných kmenů: BCG-Russia (ruský kmen BCG-I, Microgen, Rusko) nebo BCG-Rusko (Sérum Institute of India, Pune , Indie). BCG-Dánsko lze nahradit jedním z následujících: BCG-GreenSignal (Copenhagen 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai (Kodaň 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai) nebo BCG-Tokyo (Tokio 172-1 kmen, Japonsko laboratoř).

Etická hlediska:

Navrhovaná studie randomizuje děti do dvou kmenů BCG, které jsou předem kvalifikovány a distribuovány UNICEF a používají se jak v Guinei-Bissau, tak ve zbytku světa. Předchozí studie od vyšetřovatelů ukázaly, že poskytnutí BCG očkování při propuštění je bezpečné a prospěšné. Ve všech případech bude získán ústní a písemný informovaný souhlas. BHP nabízí lékařské konzultace ve dvou zdravotních střediscích HDSS všem kojencům, kteří byli posouzeni z hlediska způsobilosti, nezávisle na způsobilosti nebo na tom, zda se matka/opatrovník rozhodl zúčastnit se či nikoli. Základní léky jsou k dispozici prostřednictvím programu PIMI zdarma, ale v případě, že dojdou nebo je program PIMI během zkušebního období ukončen, nabízí BHP základní léky jako zálohu. Matkám se doporučuje, aby přivedly své dítě na konzultaci do zdravotního střediska, pokud se u jejich dítěte rozvine lymfadenitida.

Protokol studie bude předložen ke schválení Etické komisi v Guineji-Bissau a Ústřední etické komisi v Dánsku ke konzultačnímu schválení. Bude jmenován místní klinický monitor, který bude dohlížet na studii.