Versuch zum Vergleich von BCG-Bulgarien und BCG-Dänemark (BCGSTRAIN IV)

Diese zweijährige ergebnisbeurteilerblinde RCT wird auf der Entbindungsstation des Krankenhauses Simão Mendes (HNSM) in der Stadt Bissau, Guinea-Bissau, durchgeführt, um BCG-Dänemark mit BCG-Bulgarien 1:1 bei 15.000 Säuglingen in Bezug auf die Sterblichkeit zu vergleichen. Morbidität und Sterblichkeitsrate während des Krankenhausaufenthalts.

Die Studie wird auch den Zusammenhang zwischen BCG-Stämmen und der Kinetik und den Eigenschaften von BCG-Hautreaktionen untersuchen.

HYPOTHESEN

Die Ermittler wollen folgende Hypothesen untersuchen:

1. Im Vergleich zu BCG-Bulgarien ist der Empfang von BCG-Dänemark mit verbunden

   1. eine 35% ige Reduzierung der Todesfälle aller Ursachen und
   2. eine um 50 % niedrigere Sterblichkeitsrate bei hospitalisierten Säuglingen.
2. BCG-geimpfte Säuglinge haben ein geringeres Sterblichkeits- und Todesfallrisiko im Krankenhaus, wenn die Mutter eine BCG-Narbe hat, als wenn die Mutter keine BCG-Narbe hat.
3. BCG-Dänemark wird mit einer günstigeren BCG-Hautreaktionskinetik im frühen Leben in Verbindung gebracht (Prävalenz, Art, Größe)

METHODEN Setting: Der RCT wird vom BHP in enger Zusammenarbeit mit der Entbindungsstation der HNSM in Bissau durchgeführt. Ein spezielles BHP-Team registriert Geburten und überwacht alle Impfungen auf der Station, wo BHP seit 2002 eine Reihe von RCTs durchgeführt hat, um die Gesundheit im frühen Leben zu verbessern. Das BHP unterhält ein Health and Demographic Surveillance System (HDSS) mit ca. 100.000 Menschen in der Hauptstadt Bissau.

Aufnahme: Neugeborene, die auf der HNSM-Entbindungsstation geboren wurden, und Neugeborene, die von der angrenzenden Kinderstation, der Neugeborenen-Intensivstation und dem Entbindungszentrum zur Impfung auf die Station überwiesen wurden, erhalten ihre Neugeborenen-Impfstoffe auf der Entbindungsstation und sind für die Teilnahme an der Studie geeignet. Mütter/Erziehungsberechtigte von Säuglingen, die für die Studie in Frage kommen, erhalten eine mündliche Studienerklärung in portugiesischer Kreolsprache und eine schriftliche Erklärung in portugiesischer Sprache. Sofern eine mündliche Einwilligung vorliegt, unterzeichnet die Mutter/der Erziehungsberechtigte eine schriftliche Einwilligungserklärung; Wenn die Mutter oder der Erziehungsberechtigte Analphabeten sind, kann ein Fingerabdruck zur Bestätigung der Teilnahme bereitgestellt werden. Die Familie kann jederzeit verlangen, dass ihr Kind den Prozess verlässt. Säuglinge, die nicht zur Teilnahme berechtigt sind oder deren Mutter/Erziehungsberechtigter die Teilnahme ablehnt, werden registriert und erhalten die Routineimpfungen durch das Studienteam (Standardpraxis). Während des Einschlussverfahrens werden Informationen zum mütterlichen und väterlichen BCG-Narbenstatus, zur Narbengröße, zum mittleren Oberarmumfang und zu sozioökonomischen Faktoren erhoben.

Telefonische Kontaktdaten der Mutter, des Vaters und von Familienmitgliedern und/oder im selben Haushalt lebenden Personen werden bei der Aufnahme erfasst. Kleinkinder, für die bei der Aufnahme nur 0 oder 1 Telefonnummern vorhanden sind, werden nach Möglichkeit mit einem BHP-Auto nach Hause transportiert, um weitere Telefonnummern zu sichern, sofern die Zustimmung vorliegt und die Familie im Großraum Bissau wohnt. In ähnlicher Weise werden Kleinkinder aus dem HDSS mit unvollständigen Adressinformationen nach Möglichkeit nach Hause transportiert, um die Adresse des Familienhauses korrekt zu registrieren. BCG wird bei der Entlassung für alle Säuglinge auf der Station bereitgestellt, und ein Aufkleber wird auf dem Impfausweis aller Neugeborenen angebracht, die auf Eignung für die Studie geprüft wurden, unabhängig von der Teilnahme. Dieser Aufkleber ermöglicht den Zugang zu kostenlosen Konsultationen in drei Gesundheitszentren im HDSS, in denen unentbehrliche Medikamente kostenlos zur Verfügung gestellt werden.

Randomisierung: Nach Einverständniserklärung wählt die Mutter aus einem Stapel Umschläge einen verschlossenen Umschlag aus, der ein versiegeltes Randomisierungslos enthält, aus dem hervorgeht, dass sie entweder BCG-Dänemark oder BCG-Bulgarien zugewiesen wurde. Mutter, Einschlusshelferin und Impfer werden somit nicht für die Interventionszuteilung verblindet. Der Umschlag und das Randomisierungslos werden geöffnet und das Los wird an das Einschlussformular geheftet. Umschläge für Randomisierungslose werden von einem Vorgesetzten des leitenden Personals in getrennten Bündeln von 40 Stück für jedes Geschlecht vorbereitet.

Impfung: Der Säugling wird intradermal mit 0,05 ml des zugeteilten BCG-Stammes im linken oberen Deltamuskel geimpft, gefolgt von einer Impfung mit OPV. OPV wird über das Nationale Impfprogramm bereitgestellt; Bei OPV-Mangel wird nur eine BCG-Impfung durchgeführt.

Follow-up: Alle Assistenten, die die Ergebnisse während der unten beschriebenen Follow-up-Verfahren bewerten, werden gegenüber der Randomisierungszuteilung verblindet.

Die Nachverfolgung erfolgt über drei Mechanismen:

A) Alle eingeschriebenen Kleinkinder mit einer bei der Aufnahme erfassten Telefonnummer: Telefoninterview mit der Familie im Alter von einer Woche, sechs Wochen und sechs Monaten.

Die Familien werden angerufen, um Daten und Ergebnisse der Krankenhauseinweisungen zu registrieren und ob das Kind lebt. Wenn das Kind gestorben ist, wird die Mutter/der Erziehungsberechtigte kurz nach Symptomen gefragt und ob der Tod zu Hause oder in einem Krankenhaus eingetreten ist. Außerdem werden Informationen über die Einhaltung des sechswöchigen Impfplans, den Status der BCG-Hautreaktion des Säuglings (ja/nein, Art der Hautreaktion) und unerwünschte Ereignisse erhoben. Wenn möglich, wird der Befragung der Mutter oder des Vaters des Kindes Vorrang eingeräumt. Basierend auf früheren Erfahrungen, die in Tabelle 5 zusammengefasst sind, gaben 99 % der Familien bei der Aufnahme mindestens eine Telefonnummer an, und die telefonische Follow-up-Rate beträgt insgesamt ca. 95%.

B) Kohorte von BHP-HDSS-Säuglingen: Hausbesuch während der ersten zwei Lebensmonate. Mit der vorgeschlagenen Stichprobengröße von 15.000 Säuglingen und geschätzten 15 %, die im HDSS-Studiengebiet leben, wird die Studie etwa 2.250 Kinder aus dem HDSS umfassen. Zusätzlich zur Nachsorge im Rahmen des routinemäßigen Überwachungssystems, das von den Ermittlern aufrechterhalten wird, erhalten diese Kinder im Alter zwischen einer und acht Wochen einen zusätzlichen Hausbesuch. Während des Besuchs sammeln die Studienassistenten Daten zu Mortalität, Morbidität, BCG-Hautreaktionsstatus, Art und Größe, unerwünschten Ereignissen sowie Status und Größe der mütterlichen und väterlichen BCG-Narben (falls nicht bei der Aufnahme erhoben). Der Besuch wird im Alter zwischen einer und acht Wochen durchgeführt, um Daten zur Kinetik früher BCG-Hautreaktionen (Prävalenz, Art) zu sammeln.

C) Alle eingeschriebenen Kleinkinder: Registrierung von Aufnahmen und Konsultationen auf der Kinderstation der HNSM.

Einweisungen, Diagnosen und Ergebnisse auf der Kinderstation werden an allen Tagen im Jahr von einem BHP-Team dokumentiert. Bei allen Aufnahmen werden die Namen und Telefonnummern der Eltern registriert. Bei etwa 60 % der Säuglingsaufnahmen werden die Daten aus der Gesundheitskarte des Kindes während der Aufnahme dokumentiert, wodurch die Registrierung der eindeutigen Studien-ID des Kindes für eine spätere Datenverknüpfung sichergestellt ist. Um die verbleibenden Zulassungen zu identifizieren, die nicht mit der eindeutigen Studien-ID registriert sind, wird ein zuvor validierter standardisierter systematischer Datenbankverknüpfungs- und Suchalgorithmus angewendet.

Probengröße:

Es gibt ca. 7.000 Geburten pro Jahr auf der Entbindungsstation der HNSM und weitere 500-600 Neugeborene, die nicht auf der HNSM geboren werden, werden dort jedes Jahr geimpft. Bei einer erwarteten monatlichen Einschlussrate von 600 Säuglingen basierend auf bisherigen Erfahrungen gehen die Forscher davon aus, in einem erwarteten Zeitraum von ca. zwei Jahre für Aufnahmeverfahren und weitere sechs Monate für Folgeverfahren.

Analysen:

Die Mortalitäts- und Morbiditätsdaten werden als Intention-to-Treat in Cox-Regressionsmodellen mit dem Alter als zugrunde liegender Zeitvariable analysiert, d. h. mit vollständiger Anpassung für das Alter. Die Sterblichkeitsraten im Krankenhaus zwischen BCG-Stämmen werden mithilfe binomialer Regression verglichen. Falls während des Studienzeitraums eine OPV oder andere Kampagnen mit potenziell immunstimulierenden Wirkungen stattfinden, wird der Hauptvergleich der beiden Stämme und der Auswirkungen der mütterlichen BCG-Narbenbildung auf die Ergebnisse des Säuglings durchgeführt, indem alle Kinder am ersten Tag der Kampagne zensiert werden , um jegliche Wechselwirkung der Kampagne mit den BCG-Stämmen auszuschließen.

Als Sensitivitätsanalysen wird eine Analyse durchgeführt, bei der Ereignisse am Tag der BCG-Impfung weggelassen werden. Eine Analyse der Hauptergebnisse ohne Neugeborene, die vor der Aufnahme auf der pädiatrischen oder neonatologischen Station aufgenommen wurden, wird ebenfalls durchgeführt. Falls es einen Mangel an OPV gibt und somit Neugeborene eingeschlossen werden, die kein OPV-0 erhalten, wird eine Analyse der Hauptergebnisse nach Erhalt von OPV-0 durchgeführt.

Die Forscher werden explorative Analysen durchführen, um die Auswirkungen der BCG-Stämme nach Quaddelgröße nach der Impfung (< 5 mm gegenüber > 5 mm), Geschlecht und Impfer zu bewerten.

Alle Analysen werden insgesamt durchgeführt und nach mütterlichem BCG-Narbenstatus und Geschlecht stratifiziert. Die Forscher werden eine Analyse der unabhängigen Wirkung des mütterlichen Narbenstatus auf die Studienergebnisse durchführen, wobei mögliche Assoziationen zwischen sozioökonomischen Faktoren und mütterlicher BCG-Narbenbildung berücksichtigt werden, die auch das Sterblichkeitsrisiko bei den Nachkommen beeinflussen können.

Versuchsimpfungen:

Für den Fall, dass BCG-Dänemark und/oder BCG-Bulgarien über das landesweite Impfprogramm (EPI) in Guinea-Bissau verfügbar sind und somit dem BHP-Team bei HNSM zur Verfügung gestellt werden, werden diese Impfstoffe als gleichwertig angesehen und als Versuchsimpfstoffe verwendet. Falls nicht verfügbar, werden die BCG-Impfstoffe von AJ Vaccines (BCG-Dänemark, Stamm Kopenhagen 1331) und BB-NCIPD (BCG-Bulgarien, Stamm BCG-SL 222 Sofia) erworben. Bei unvorhergesehenen Schwierigkeiten bei der Beschaffung der Versuchsimpfstoffe kann BCG-Bulgaria durch einen der folgenden genetisch ähnlichen Stämme ersetzt werden: BCG-Russia (russischer BCG-I-Stamm, Microgen, Russland) oder BCG-Russia (Serum Institute of India, Pune , Indien). BCG-Dänemark kann durch eines der folgenden ersetzt werden: BCG-GreenSignal (Copenhagen 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai (Copenhagen 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai) oder BCG-Tokyo (Stamm Tokyo 172-1, Japan BCG). Labor).

Ethische Überlegungen:

Die vorgeschlagene Studie wird Kinder randomisiert zwei BCG-Stämmen zuordnen, die von UNICEF vorqualifiziert und vertrieben werden und sowohl in Guinea-Bissau als auch im Rest der Welt verwendet werden. Frühere Studien der Prüfärzte haben gezeigt, dass die Bereitstellung einer BCG-Impfung bei der Entlassung sicher und vorteilhaft ist. In allen Fällen wird eine mündliche und schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Das BHP bietet medizinische Beratungen in zwei HDSS-Gesundheitszentren für alle Säuglinge an, die auf Eignung geprüft wurden, unabhängig von der Eignung oder davon, ob die Mutter/der Erziehungsberechtigte sich für eine Teilnahme entschieden hat oder nicht. Unentbehrliche Medikamente sind über das PIMI-Programm kostenlos erhältlich, aber falls sie ausgehen oder das PIMI-Programm während der Studie eingestellt wird, bietet BHP unentbehrliche Medikamente als Ersatz an. Die Mütter werden ermutigt, ihr Kind zur Beratung in ein Gesundheitszentrum zu bringen, wenn ihr Kind eine Lymphadenitis entwickelt.

Das Studienprotokoll wird der Ethikkommission in Guinea-Bissau zur Genehmigung und der Zentralen Ethikkommission in Dänemark zur konsultativen Genehmigung vorgelegt. Ein lokaler klinischer Monitor wird ernannt, um die Studie zu beaufsichtigen.