Ensayo para comparar BCG-Bulgaria y BCG-Dinamarca (BCGSTRAIN IV)

Este ECA ciego de evaluador de resultados de dos años se llevará a cabo en la sala de maternidad del hospital Simão Mendes (HNSM) en Bissau urbano, Guinea-Bissau para comparar BCG-Dinamarca versus BCG-Bulgaria 1: 1 en 15,000 bebés con respecto a la mortalidad, tasa de morbilidad y letalidad durante el ingreso hospitalario.

El ensayo también examinará la asociación entre las cepas de BCG y la cinética y las características de la reacción cutánea de BCG.

HIPÓTESIS

Los investigadores pretenden investigar las siguientes hipótesis:

1. En comparación con BCG-Bulgaria, recibir BCG-Dinamarca está asociado con

   1. una reducción del 35% en las muertes por todas las causas y
   2. una tasa de letalidad un 50% menor para los bebés hospitalizados.
2. Los lactantes vacunados con BCG tienen menor mortalidad y riesgo de letalidad hospitalaria si la madre tiene una cicatriz de BCG que si la madre no tiene cicatriz de BCG.
3. BCG-Dinamarca se asocia con una cinética de reacción cutánea de BCG en los primeros años de vida más favorable (prevalencia, tipo, tamaño)

MÉTODOS Ámbito: El RCT será llevado a cabo por BHP en estrecha colaboración con la Maternidad Ward de HNSM en Bissau. Un equipo dedicado de BHP registra los nacimientos y supervisa todas las vacunas en Ward, donde BHP ha llevado a cabo una serie de ECA desde 2002, con el objetivo de mejorar los resultados de salud en los primeros años de vida. El BHP mantiene un Sistema de Vigilancia Demográfica y de Salud (HDSS) que comprende aprox. 100.000 personas en la capital Bissau.

Inclusión: los recién nacidos nacidos en la sala de maternidad del HNSM y los recién nacidos remitidos a la sala para vacunación desde la sala pediátrica adyacente, la sala de cuidados intensivos neonatales y el centro de maternidad reciben sus vacunas neonatales en la sala de maternidad y son elegibles para participar en el estudio. Las madres/tutores de bebés elegibles para el estudio recibirán una explicación oral del estudio en criollo portugués y una explicación escrita en portugués. Siempre que se obtenga el consentimiento oral, la madre/tutor firma un formulario de consentimiento por escrito; si la madre o el tutor es analfabeto, se puede proporcionar una huella digital para confirmar la participación. La familia puede solicitar que su hijo abandone el ensayo en cualquier momento. Los bebés que no sean elegibles para participar o cuya madre/tutor rechace la participación serán registrados y recibirán las vacunas de rutina por parte del equipo del estudio (práctica estándar). La información sobre el estado de la cicatriz BCG materna y paterna, el tamaño de la cicatriz, la circunferencia del brazo medio superior y los factores socioeconómicos se recopilarán durante el procedimiento de inclusión.

En el momento de la inclusión se registran los datos de contacto telefónico de la madre, el padre y los familiares y/o personas que conviven en la misma vivienda. Los bebés para los que solo hay 0 o 1 números de teléfono disponibles en el momento de la inclusión serán transportados a casa en un automóvil de BHP, cuando sea posible, para obtener más números de teléfono, siempre que se haya obtenido el consentimiento y la familia viva en el área metropolitana de Bissau. De igual manera, los infantes del HDSS con información de dirección incompleta serán transportados a casa, cuando sea posible, para registrar correctamente la dirección de la casa familiar. Se proporcionará BCG en el momento del alta para todos los bebés en la sala y se colocará una etiqueta en la tarjeta de vacunación de todos los recién nacidos evaluados para la elegibilidad para el estudio, independientemente de su participación. Esta calcomanía brinda acceso a consultas gratuitas en tres centros de salud ubicados en la HDSS con medicamentos esenciales brindados de forma gratuita.

Aleatorización: después del consentimiento informado, la madre selecciona, de una pila de sobres, un sobre cerrado que contiene un lote de aleatorización sellado que indica la asignación a BCG-Dinamarca o BCG-Bulgaria. Por lo tanto, la madre, el asistente de inclusión y el vacunador no estarán cegados a la asignación de la intervención. Se abren el sobre y el lote de aleatorización, y el lote se engrapa al formulario de inclusión. Los sobres de lotes de aleatorización son preparados por un supervisor de personal senior en paquetes separados de 40 para cada sexo.

Vacunación: El lactante se vacuna por vía intradérmica con 0,05 ml de la cepa BCG asignada en el deltoides superior izquierdo, seguido de vacunación con OPV. La OPV se proporciona a través del Programa Nacional de Vacunación; si hay escasez de OPV, solo se proporcionará la vacuna BCG.

Seguimiento: todos los asistentes que evalúen los resultados durante los procedimientos de seguimiento que se describen a continuación no conocerán la asignación aleatoria.

El seguimiento se realiza a través de tres mecanismos:

A) Todos los lactantes inscritos con un número de teléfono registrado en la inclusión: Entrevista telefónica familiar a la semana, seis semanas y seis meses de edad.

Se llama a las familias para registrar las fechas y los resultados de los ingresos hospitalarios y si el niño está vivo. Si el niño murió, se pregunta brevemente a la madre/tutor sobre los síntomas y si la muerte ocurrió en el hogar o en un hospital. También se recopila información sobre el cumplimiento del programa de vacunación de seis semanas, el estado de la reacción cutánea a la BCG del lactante (sí/no, tipo de reacción cutánea) y los eventos adversos. Se dará prioridad a entrevistar a la madre o al padre del niño cuando sea posible. Con base en experiencias anteriores resumidas en la Tabla 5, el 99 % de las familias proporcionaron al menos un número de teléfono al momento de la inclusión y la tasa general de seguimiento por teléfono es de aprox. 95%.

B) Cohorte de lactantes BHP HDSS: visita domiciliaria durante los dos primeros meses de vida. Con el tamaño de muestra propuesto de 15 000 bebés y un 15 % estimado que reside en el área de estudio de HDSS, el estudio incluirá aproximadamente 2250 niños de HDSS. Además del seguimiento dentro del sistema de vigilancia de rutina mantenido por los investigadores, estos niños recibirán una visita domiciliaria adicional entre la semana y las ocho semanas de edad. En la visita, los asistentes del ensayo recopilarán datos sobre la mortalidad, la morbilidad, el estado de la reacción cutánea al BCG, el tipo y el tamaño, los eventos adversos y el estado y el tamaño de la cicatriz del BCG materno y paterno (si no se recopilaron en el momento de la inclusión). La visita se realiza entre una y ocho semanas de edad para recopilar datos sobre la cinética de las reacciones cutáneas tempranas de BCG (prevalencia, tipo).

C) Todos los lactantes matriculados: Registro de ingresos y consultas en planta de pediatría del HNSM.

Un equipo de BHP documenta las admisiones, los diagnósticos y los resultados en la sala de pediatría todos los días del año. Los nombres y números de teléfono de los padres se registran para todas las admisiones. Para aproximadamente el 60 % de las admisiones de bebés, los datos de la tarjeta de salud del niño se documentan durante la admisión, lo que garantiza el registro de la ID de estudio única del niño para vincular los datos posteriormente. Para identificar el resto de admisiones no registradas con el ID único del estudio, se aplicará un algoritmo de búsqueda y vinculación sistemática estandarizada de bases de datos previamente validada.

Tamaño de la muestra:

Hay aprox. 7.000 partos por año en la sala de maternidad del HNSM y entre 500 y 600 recién nacidos adicionales que no nacen en el HNSM se vacunan allí cada año. Con una tasa de inclusión mensual esperada de 600 bebés basada en experiencias previas, los investigadores esperan poder incluir al menos 15 000 niños, es decir, 7500 en cada grupo de cepas de BCG, durante un período de tiempo esperado de aprox. dos años para procedimientos de inclusión y seis meses adicionales para procedimientos de seguimiento.

Análisis:

Los datos de mortalidad y morbilidad se analizarán como intención de tratar en modelos de regresión de Cox con la edad como la variable de tiempo subyacente, es decir, con un ajuste completo por edad. Las tasas de letalidad hospitalaria entre las cepas de BCG se compararán mediante regresión binomial. En caso de que se lleve a cabo una OPV u otras campañas con posibles efectos inmunoestimulantes durante el período de estudio, la comparación principal de las dos cepas y de los efectos de la cicatrización materna con BCG en los resultados de los bebés se realizará censurando a todos los niños el primer día de la campaña. , para excluir cualquier interacción de la campaña con las cepas BCG.

Como análisis de sensibilidad, se realizará un análisis en el que se omiten los eventos ocurridos el día de la vacunación con BCG. También se realizará un análisis de los resultados principales que excluyen a los recién nacidos que ingresaron en la sala de pediatría o en la UCIN antes de la inclusión. En caso de que haya escasez de OPV y, por lo tanto, incluidos los recién nacidos que no reciben OPV-0, se realizará un análisis de los principales resultados por recepción de OPV-0.

Los investigadores realizarán análisis exploratorios que evalúen los efectos de las cepas de BCG según el tamaño de la roncha posterior a la vacunación (<5 mm frente a >5 mm), el sexo y el vacunador.

Todos los análisis se realizarán en general y se estratificarán por sexo y estado de la cicatriz de BCG materna. Los investigadores realizarán un análisis del efecto independiente del estado de la cicatriz materna en los resultados del ensayo con un ajuste para las posibles asociaciones entre los factores socioeconómicos y la cicatrización materna con BCG que también pueden afectar el riesgo de mortalidad en la descendencia.

Vacunas de prueba:

En caso de que BCG-Dinamarca y/o BCG-Bulgaria estén disponibles a través del Programa Nacional de Vacunación (EPI) en Guinea-Bissau y, por lo tanto, se proporcionen al equipo de BHP en HNSM, estas vacunas se considerarán equivalentes y se utilizarán como vacunas de prueba. Si no están disponibles, las vacunas BCG se adquirirán de AJ Vaccines (BCG-Dinamarca, cepa Copenhagen 1331) y BB-NCIPD (BCG-Bulgaria, BCG-SL 222 cepa Sofia). Si hay dificultades imprevistas para obtener las vacunas de prueba, BCG-Bulgaria puede sustituirse con cualquiera de las siguientes cepas genéticamente similares: BCG-Rusia (cepa rusa BCG-I, Microgen, Rusia) o BCG-Rusia (Instituto de suero de India, Pune , India). BCG-Dinamarca se puede sustituir por cualquiera de los siguientes: BCG-GreenSignal (Copenhague 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai (Copenhague 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai) o BCG-Tokyo (cepa Tokyo 172-1, Japan BCG laboratorio).

Consideraciones éticas:

El estudio propuesto asignará aleatoriamente a los niños a dos cepas de BCG precalificadas y distribuidas por UNICEF y utilizadas tanto en Guinea-Bissau como en el resto del mundo. Estudios previos de los investigadores han demostrado que administrar la vacuna BCG al alta es seguro y beneficioso. En todos los casos se obtendrá el consentimiento informado oral y escrito. BHP ofrece consultas médicas en dos centros de salud de HDSS a todos los bebés evaluados para elegibilidad, independientemente de la elegibilidad o si la madre/tutor decidió participar o no. Los medicamentos esenciales están disponibles a través del programa PIMI sin cargo, pero en caso de que se agoten o el programa PIMI se interrumpa durante el ensayo, BHP ofrece medicamentos esenciales como respaldo. Se anima a las madres a llevar a su hijo a consulta en un centro de salud si su hijo desarrolla linfadenitis.

El protocolo del estudio se presentará para su aprobación por parte del Comité de Ética de Guinea-Bissau y del Comité de Ética Central de Dinamarca para su aprobación consultiva. Se designará un monitor clínico local para supervisar el estudio.