Försök att jämföra BCG-Bulgarien och BCG-Danmark (BCGSTRAIN IV)

Denna tvååriga resultatbedömarblindade RCT kommer att genomföras på förlossningsavdelningen på sjukhuset Simão Mendes (HNSM) i urbana Bissau, Guinea-Bissau för att jämföra BCG-Danmark kontra BCG-Bulgarien 1:1 av 15 000 spädbarn med avseende på dödlighet, sjuklighet och dödsfall under sjukhusinläggning.

Försöket kommer också att undersöka sambandet mellan BCG-stammar och BCG-hudreaktionskinetik och egenskaper.

HYPOTESER

Utredarna strävar efter att undersöka följande hypoteser:

1. Jämfört med BCG-Bulgarien är att få BCG-Danmark förknippas med

   1. en 35% minskning av dödsfall av alla orsaker och
   2. en 50 % lägre dödlighetsfrekvens för spädbarn på sjukhus.
2. BCG-vaccinerade spädbarn har lägre dödlighet och risk för dödsfall på sjukhus om mamman har ett BCG-ärr än om mamman inte har ett BCG-ärr.
3. BCG-Danmark är förknippat med gynnsammare BCG-hudreaktionskinetik i tidigt liv (prevalens, typ, storlek)

METODER Inställning: RCT kommer att utföras av BHP i nära samarbete med Maternity Ward av HNSM i Bissau. Ett dedikerat BHP-team registrerar födslar och övervakar alla vaccinationer på avdelningen, där BHP har genomfört en serie RCTs sedan 2002, med syftet att förbättra hälsoresultaten tidigt i livet. BHP har ett hälso- och demografisk övervakningssystem (HDSS) som omfattar ca. 100 000 individer i huvudstaden Bissau.

Inkludering: Nyfödda födda på förlossningsavdelningen HNSM och nyfödda som remitteras till mottagningen för vaccination från den intilliggande barnavdelningen, neonatalintensivvårdsavdelningen och förlossningscentralen får sina neonatalvacciner på förlossningsavdelningen och är behöriga att delta i studien. Mödrar/vårdnadshavare till spädbarn som är kvalificerade för studien kommer att få en muntlig studieförklaring på portugisiska kreolska och en skriftlig förklaring på portugisiska. Förutsatt att muntligt samtycke inhämtas, undertecknar mamman/vårdnadshavaren en skriftlig samtyckesblankett; om mamman eller vårdnadshavaren är analfabet kan ett fingeravtryck ges för att bekräfta deltagandet. Familjen kan när som helst begära att deras barn lämnar rättegången. Spädbarn som inte är kvalificerade för deltagande eller vars mor/vårdnadshavare avböjer deltagande kommer att registreras och ges rutinvaccinationerna av studiegruppen (standardpraxis). Information om moderns och faderns BCG-ärrstatus, ärrstorlek, mitten av överarmens omkrets och socioekonomiska faktorer kommer att samlas in under inklusionsproceduren.

Telefonkontaktuppgifter till mamman, pappan och familjemedlemmar och/eller personer som bor i samma hus registreras vid införandet. Spädbarn för vilka endast 0 eller 1 telefonnummer är tillgängliga vid inkluderingen kommer att transporteras hem med en BHP-bil, när det är möjligt, för att säkra fler telefonnummer, förutsatt att samtycke har erhållits och familjen bor i större Bissau. På samma sätt kommer spädbarn från HDSS med ofullständig adressinformation att transporteras hem, när det är möjligt, för att korrekt registrera adressen till familjens hus. BCG kommer att tillhandahållas vid utskrivningen för alla spädbarn på avdelningen och ett klistermärke sätts på vaccinationskortet för alla nyfödda som bedömts berättigade till studien, oavsett deltagande. Detta klistermärke ger tillgång till gratis konsultationer på tre vårdcentraler belägna i HDSS med viktiga läkemedel som tillhandahålls kostnadsfritt.

Randomisering: Efter informerat samtycke väljer mamman, från en hög med kuvert, ett stängt kuvert som innehåller ett förseglat randomiseringsparti som anger tilldelning till antingen BCG-Danmark eller BCG-Bulgarien. Mamman, inklusionsassistenten och vaccinatorn blir alltså inte förblindade för insatstilldelningen. Kuvertet och randomiseringspartiet öppnas och partiet häftas till inkluderingsformuläret. Slumpmässiga partikuvert förbereds av en överordnad personalhandledare i separata buntar om 40 för varje kön.

Vaccination: Spädbarnet vaccineras intradermalt med 0,05 ml av den tilldelade BCG-stammen i den vänstra övre deltoideus, följt av vaccination med OPV. OPV tillhandahålls via National Vaccination Program; om OPV är i brist kommer endast BCG-vaccination att tillhandahållas.

Uppföljning: Alla assistenter som bedömer resultat under uppföljningsprocedurerna nedan kommer att bli blinda för randomiseringstilldelningen.

Uppföljning sker genom tre mekanismer:

A) Alla inskrivna spädbarn med ett telefonnummer registrerat vid inkluderingen: Familjetelefonintervju vid en vecka, sex veckor och sex månaders ålder.

Familjer rings upp för att registrera datum och resultat för sjukhusinläggningar och om barnet lever. Om barnet avlidit tillfrågas mamman/vårdnadshavaren kort om symtom och om dödsfallet inträffat i hemmet eller på sjukhus. Information om efterlevnad av sexveckorsvaccinationsschemat, spädbarns BCG-hudreaktionsstatus (ja/nej, typ av hudreaktion) och biverkningar samlas också in. Prioritet kommer att ges att intervjua barnets mamma eller pappa när det är möjligt. Baserat på tidigare erfarenheter sammanfattade i tabell 5 uppgav 99 % av familjerna minst ett telefonnummer vid inkluderingen och den totala uppföljningsfrekvensen per telefon är ca. 95 %.

B) Kohort av BHP HDSS-spädbarn: hembesök under de första två månaderna av livet. Med den föreslagna urvalsstorleken på 15 000 spädbarn och uppskattningsvis 15 % bosatta i HDSS-studieområdet, kommer studien att omfatta cirka 2 250 barn från HDSS. Utöver uppföljning inom det rutinmässiga övervakningssystem som upprätthålls av utredarna, kommer dessa barn att få ytterligare ett hembesök mellan en vecka och åtta veckors ålder. Vid besöket kommer försöksassistenter att samla in data om mortalitet, sjuklighet, BCG-hudreaktionsstatus, typ och storlek, biverkningar och status och storlek på moderns och faderns BCG-ärr (om de inte samlats in vid inkluderingen). Besöket genomförs mellan en och åtta veckors ålder för att samla in data om kinetiken för tidiga BCG-hudreaktioner (prevalens, typ).

C) Alla inskrivna spädbarn: Registrering av intagningar och konsultationer på barnavdelningen HNSM.

Inläggningar, diagnoser och utfall på barnavdelningen dokumenteras av ett BHP-team alla dagar på året. Föräldrarnas namn och telefonnummer registreras vid alla antagningar. För cirka 60 % av spädbarnsinläggningarna dokumenteras data från barnets hälsokort under intagningen, vilket säkerställer registrering av barnets unika studie-ID för senare datakoppling. För att identifiera de återstående antagningarna som inte är registrerade med det unika studie-ID:t kommer en tidigare validerad standardiserad systematisk databaskoppling och sökalgoritm att tillämpas.

Provstorlek:

Det finns ca. 7 000 förlossningar per år på förlossningsavdelningen på HNSM och ytterligare 500-600 nyfödda som inte är födda på HNSM vaccineras där varje år. Med en förväntad månatlig inkluderingsfrekvens på 600 spädbarn baserat på tidigare erfarenheter, förväntar sig utredarna att kunna inkludera minst 15 000 barn, dvs 7 500 i varje BCG-stamgrupp, under en förväntad tidsram på ca. två år för inkluderingsförfaranden och ytterligare sex månader för uppföljningsförfaranden.

Analyser:

Mortalitets- och sjuklighetsdata kommer att analyseras som intention-to-treat i Cox regressionsmodeller med ålder som underliggande tidsvariabel, dvs med fullständig justering för ålder. Dödsfall på sjukhus mellan BCG-stammar kommer att jämföras med hjälp av binomial regression. Om en OPV eller andra kampanjer med potentiella immunstimulerande effekter inträffar under studieperioden, kommer den huvudsakliga jämförelsen av de två stammarna och effekterna av maternell BCG-ärrbildning på spädbarnsresultat att utföras genom att censurera alla barn på den första dagen av kampanjen , för att utesluta all interaktion mellan kampanjen och BCG-stammarna.

Som känslighetsanalyser kommer en analys att genomföras där händelser som inträffade på dagen för BCG-vaccination utelämnas. En analys av huvudsakliga resultat exklusive nyfödda som var inlagda på pediatrisk eller NICU-avdelning före inklusionen kommer också att genomföras. Om det finns brist på OPV och därmed inkluderade nyfödda som inte får OPV-0, kommer en analys av huvudresultaten genom mottagande av OPV-0 att genomföras.

Utredarna kommer att genomföra explorativa analyser för att utvärdera effekterna av BCG-stammarna efter vaccinationsstorlek (<5 mm mot >5 mm), kön och vaccinator.

Alla analyser kommer att genomföras övergripande och stratifieras efter moderns BCG-ärrstatus och kön. Utredarna kommer att genomföra en analys av den oberoende effekten av moderns ärrstatus på försöksresultat med justering för möjliga samband mellan socioekonomiska faktorer och maternell BCG-ärrbildning som också kan påverka dödlighetsrisken hos avkomman.

Provvacciner:

I händelse av att BCG-Denmark och/eller BCG-Bulgarien är tillgängliga via Nationwide Program of Vaccination (EPI) i Guinea-Bissau och därmed tillhandahålls till BHP-teamet vid HNSM, kommer dessa vacciner att anses likvärdiga och användas som provvacciner. Om de inte är tillgängliga kommer BCG-vaccinerna att förvärvas från AJ Vaccines (BCG-Denmark, Copenhagen 1331-stam) och BB-NCIPD (BCG-Bulgaria, BCG-SL 222 Sofia-stam). Om det finns oförutsedda svårigheter att skaffa provvaccinerna kan BCG-Bulgaria ersättas med någon av följande genetiskt likartade stammar: BCG-Russia (rysk BCG-I-stam, Microgen, Ryssland) eller BCG-Russia (Serum Institute of India, Pune) , Indien). BCG-Danmark kan ersättas med något av följande: BCG-GreenSignal (Copenhagen 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai (Copenhagen 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai), eller BCG-Tokyo (Tokyo 172-1-stam, Japan BCG laboratorium).

Etiska betänkligheter:

Den föreslagna studien kommer att randomisera barn till två BCG-stammar som är förkvalificerade och distribuerade av UNICEF och som används i både Guinea-Bissau och resten av världen. Tidigare studier från utredarna har visat att det är säkert och fördelaktigt att ge BCG-vaccination vid utskrivning. Muntligt och skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas i alla fall. BHP erbjuder medicinska konsultationer vid två HDSS-vårdcentraler till alla spädbarn som bedöms för behörighet, oberoende av behörighet eller om mamman/vårdnadshavaren valde att delta eller inte. Viktiga mediciner är tillgängliga via PIMI-programmet utan kostnad, men om de tar slut eller PIMI-programmet avbryts under försöket erbjuder BHP viktiga läkemedel som reserv. Mammorna uppmanas att ta med sitt barn för konsultation på en vårdcentral om deras barn utvecklar lymfadenit.

Studieprotokollet kommer att lämnas in för godkännande av den etiska kommittén i Guinea-Bissau och till den centrala etiska kommittén i Danmark för rådgivande godkännande. En lokal klinisk monitor kommer att utses för att övervaka studien.