Essai de comparaison BCG-Bulgarie et BCG-Danemark (BCGSTRAIN IV)

Cet ECR de deux ans à l'insu de l'évaluateur sera mené dans le service de maternité de l'hôpital Simão Mendes (HNSM) dans la zone urbaine de Bissau, en Guinée-Bissau, afin de comparer le BCG-Danemark au BCG-Bulgarie 1: 1 chez 15 000 nourrissons en ce qui concerne la mortalité, taux de morbidité et de létalité lors de l'hospitalisation.

L'essai examinera également l'association entre les souches de BCG et la cinétique et les caractéristiques de la réaction cutanée du BCG.

HYPOTHÈSES

Les enquêteurs visent à étudier les hypothèses suivantes :

1. Par rapport au BCG-Bulgarie, recevoir le BCG-Danemark est associé à

   1. une réduction de 35 % des décès toutes causes confondues et
   2. un taux de létalité inférieur de 50 % chez les nourrissons hospitalisés.
2. Les nourrissons vaccinés par le BCG ont un risque de mortalité et de létalité à l'hôpital plus faible si la mère a une cicatrice BCG que si la mère n'a pas de cicatrice BCG.
3. BCG-Danemark est associé à une cinétique de réaction cutanée BCG plus favorable au début de la vie (prévalence, type, taille)

MÉTHODES Contexte : Le RCT sera réalisé par le BHP en étroite collaboration avec la Maternité du HNSM à Bissau. Une équipe BHP dédiée enregistre les naissances et supervise toutes les vaccinations dans le service, où BHP a mené une série d'ECR depuis 2002, dans le but d'améliorer les résultats de santé en début de vie. Le BHP maintient un système de surveillance sanitaire et démographique (HDSS) comprenant env. 100 000 personnes dans la capitale Bissau.

Inclusion : Les nouveau-nés nés dans le service de maternité HNSM et les nouveau-nés référés au service pour vaccination du service pédiatrique adjacent, du service de soins intensifs néonatals et du centre de maternité reçoivent leurs vaccins néonatals au service de maternité et sont éligibles pour participer à l'étude. Les mères / tuteurs des nourrissons éligibles à l'étude recevront une explication orale de l'étude en créole portugais et une explication écrite en portugais. Sous réserve que le consentement oral soit obtenu, la mère/tutrice signe un formulaire de consentement écrit ; si la mère ou le tuteur est analphabète, une empreinte digitale peut être fournie pour confirmer la participation. La famille peut demander à tout moment que son enfant quitte l'essai. Les nourrissons qui ne sont pas éligibles à la participation ou dont la mère/tutrice refuse de participer seront enregistrés et recevront les vaccinations de routine par l'équipe de l'étude (pratique standard). Des informations sur l'état de la cicatrice BCG maternelle et paternelle, la taille de la cicatrice, le périmètre brachial et les facteurs socio-économiques seront collectées au cours de la procédure d'inclusion.

Les coordonnées téléphoniques de la mère, du père et des membres de la famille et/ou des personnes vivant sous le même toit sont enregistrées à l'inclusion. Les nourrissons pour lesquels seuls 0 ou 1 numéros de téléphone sont disponibles à l'inclusion seront transportés à la maison par une voiture BHP, lorsque cela est possible, pour obtenir plus de numéros de téléphone, à condition que le consentement ait été obtenu et que la famille habite dans le grand Bissau. De même, les nourrissons du HDSS dont les informations d'adresse sont incomplètes seront transportés chez eux, dans la mesure du possible, pour enregistrer correctement l'adresse de la maison familiale. Le BCG sera fourni à la sortie de tous les nourrissons du service et un autocollant sera apposé sur le carnet de vaccination de tous les nouveau-nés évalués pour leur éligibilité à l'étude, quelle que soit leur participation. Cette vignette donne accès à des consultations gratuites dans trois centres de santé situés dans le HDSS avec des médicaments essentiels fournis gratuitement.

Randomisation : Suite au consentement éclairé, la mère sélectionne, à partir d'une pile d'enveloppes, une enveloppe fermée contenant un lot de randomisation scellé indiquant l'attribution au BCG-Danemark ou au BCG-Bulgarie. La mère, l'assistante à l'inclusion et la vaccinatrice ne seront donc pas en aveugle sur l'attribution de l'intervention. L'enveloppe et le lot de randomisation sont ouverts, et le lot est agrafé au formulaire d'inclusion. Les enveloppes de lot de randomisation sont préparées par un superviseur supérieur en liasses séparées de 40 pour chaque sexe.

Vaccination: Le nourrisson est vacciné par voie intradermique avec 0,05 ml de la souche BCG attribuée dans le deltoïde supérieur gauche, suivi d'une vaccination avec le VPO. Le VPO est fourni via le programme national de vaccination ; en cas de pénurie de VPO, seule la vaccination par le BCG sera fournie.

Suivi : tous les assistants évaluant les résultats au cours des procédures de suivi décrites ci-dessous ne seront pas informés de l'attribution de la randomisation.

Le suivi se fait à travers trois mécanismes :

A) Tous les nourrissons inscrits avec un numéro de téléphone enregistré à l'inclusion : Entretien téléphonique familial à une semaine, six semaines et six mois.

Les familles sont téléphonées pour enregistrer les dates et les résultats des admissions à l'hôpital et si l'enfant est vivant. Si l'enfant est décédé, la mère/tutrice est brièvement interrogée sur les symptômes et si le décès est survenu à la maison ou à l'hôpital. Des informations sur le respect du calendrier de vaccination de six semaines, l'état de la réaction cutanée du nourrisson au BCG (oui/non, type de réaction cutanée) et les événements indésirables sont également recueillies. La priorité sera donnée à l'entretien avec la mère ou le père de l'enfant lorsque cela est possible. Sur la base des expériences antérieures résumées dans le tableau 5, 99 % des familles ont fourni au moins un numéro de téléphone à l'inclusion et le taux de suivi global par téléphone est d'env. 95 %.

B) Cohorte de nourrissons BHP HDSS : visite à domicile au cours des deux premiers mois de vie. Avec la taille de l'échantillon proposé de 15 000 nourrissons et environ 15 % résidant dans la zone d'étude du HDSS, l'étude inclura environ 2 250 enfants du HDSS. En plus du suivi dans le cadre du système de surveillance de routine maintenu par les enquêteurs, ces enfants recevront une visite à domicile supplémentaire entre une semaine et huit semaines. Lors de la visite, les assistants d'essai recueilleront des données sur la mortalité, la morbidité, l'état de la réaction cutanée BCG, le type et la taille, les événements indésirables et l'état et la taille des cicatrices BCG maternelles et paternelles (si elles n'ont pas été recueillies à l'inclusion). La visite est effectuée entre une et huit semaines d'âge pour recueillir des données concernant la cinétique des réactions cutanées précoces du BCG (prévalence, type).

C) Tous les nourrissons inscrits : Enregistrement des admissions et des consultations au service de pédiatrie HNSM.

Les admissions, les diagnostics et les résultats au service pédiatrique sont documentés par une équipe BHP tous les jours de l'année. Les noms et numéros de téléphone des parents sont enregistrés pour toutes les admissions. Pour environ 60 % des admissions de nourrissons, les données de la carte de santé de l'enfant sont documentées lors de l'admission, garantissant l'enregistrement de l'identifiant d'étude unique de l'enfant pour un couplage ultérieur des données. Pour identifier les admissions restantes non enregistrées avec l'identifiant unique de l'étude, un algorithme de recherche et de liaison de base de données systématique standardisé préalablement validé sera appliqué.

Taille de l'échantillon:

Il y a env. 7 000 accouchements par an à la maternité de l'HNSM et 500 à 600 nouveau-nés non nés à l'HNSM y sont vaccinés chaque année. Avec un taux d'inclusion mensuel attendu de 600 nourrissons sur la base des expériences précédentes, les enquêteurs s'attendent à pouvoir inclure au moins 15 000 enfants, soit 7 500 dans chaque groupe de souche BCG, pendant une période prévue d'env. deux ans pour les procédures d'inclusion et six mois supplémentaires pour les procédures de suivi.

Analyses :

Les données de mortalité et de morbidité seront analysées en intention de traiter dans les modèles de régression de Cox avec l'âge comme variable temporelle sous-jacente, c'est-à-dire avec un ajustement complet pour l'âge. Les taux de létalité à l'hôpital entre les souches de BCG seront comparés à l'aide d'une régression binomiale. Dans le cas où un VPO ou d'autres campagnes avec des effets immunostimulateurs potentiels se produisent pendant la période d'étude, la comparaison principale des deux souches et des effets de la cicatrisation maternelle du BCG sur les résultats des nourrissons sera effectuée en censurant tous les enfants le premier jour de la campagne. , pour exclure toute interaction de la campagne avec les souches BCG.

En tant qu'analyses de sensibilité, une analyse où les événements survenus le jour de la vaccination par le BCG sont omis sera effectuée. Une analyse des principaux critères de jugement excluant les nouveau-nés admis en pédiatrie ou en USIN avant l'inclusion sera également réalisée. En cas de pénurie de VPO et donc de nouveau-nés inclus qui ne reçoivent pas le VPO-0, une analyse des principaux résultats par réception du VPO-0 sera effectuée.

Les chercheurs effectueront des analyses exploratoires évaluant les effets des souches de BCG par taille de papule post-vaccination (<5 mm vs > 5 mm), sexe et vaccinateur.

Toutes les analyses seront menées globalement et stratifiées selon le statut de la cicatrice BCG maternelle et le sexe. Les chercheurs effectueront une analyse de l'effet indépendant de l'état de la cicatrice maternelle sur les résultats de l'essai avec un ajustement pour les associations possibles entre les facteurs socio-économiques et la cicatrisation maternelle par le BCG qui peuvent également affecter le risque de mortalité chez la progéniture.

Vaccins d'essai :

Dans le cas où le BCG-Danemark et/ou le BCG-Bulgarie sont disponibles via le Programme National de Vaccination (PEV) en Guinée-Bissau et donc fournis à l'équipe BHP du HNSM, ces vaccins seront considérés comme équivalents et utilisés comme vaccins d'essai. S'ils ne sont pas disponibles, les vaccins BCG seront acquis auprès d'AJ Vaccines (BCG-Danemark, souche Copenhague 1331) et BB-NCIPD (BCG-Bulgarie, BCG-SL 222 souche Sofia). En cas de difficultés imprévues pour l'obtention des vaccins d'essai, le BCG-Bulgarie peut être remplacé par l'une des souches génétiquement similaires suivantes : BCG-Russie (souche russe BCG-I, Microgen, Russie) ou BCG-Russie (Serum Institute of India, Pune , Inde). Le BCG-Danemark peut être remplacé par l'un des éléments suivants : BCG-GreenSignal (Copenhague 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai (Copenhague 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai) ou BCG-Tokyo (souche Tokyo 172-1, Japon BCG laboratoire).

Considérations éthiques:

L'étude proposée répartira aléatoirement les enfants entre deux souches de BCG préqualifiées et distribuées par l'UNICEF et utilisées à la fois en Guinée-Bissau et dans le reste du monde. Des études antérieures des enquêteurs ont montré que la vaccination par le BCG à la sortie est sûre et bénéfique. Un consentement éclairé oral et écrit sera obtenu dans tous les cas. Le BHP propose des consultations médicales dans deux centres de santé HDSS à tous les nourrissons évalués pour leur éligibilité, indépendamment de leur éligibilité ou du fait que la mère/tutrice ait choisi de participer ou non. Les médicaments essentiels sont disponibles gratuitement via le programme PIMI, mais en cas d'épuisement ou d'interruption du programme PIMI pendant l'essai, BHP propose des médicaments essentiels en secours. Les mères sont encouragées à amener leur enfant en consultation dans un centre de santé si leur enfant développe une lymphadénite.

Le protocole d'étude sera soumis pour approbation au Comité d'éthique en Guinée-Bissau et au Comité central d'éthique au Danemark pour approbation consultative. Un moniteur clinique local sera nommé pour superviser l'étude.