Prøve å sammenligne BCG-Bulgaria og BCG-Danmark (BCGSTRAIN IV)

Denne toårige utfallsbedømmerblindede RCT-en vil bli utført på fødeavdelingen ved sykehuset Simão Mendes (HNSM) i urbane Bissau, Guinea-Bissau for å sammenligne BCG-Danmark versus BCG-Bulgaria 1:1 av 15 000 spedbarn med hensyn til dødelighet, sykelighet og dødelighet under sykehusinnleggelse.

Forsøket vil også undersøke sammenhengen mellom BCG-stammer og BCG-hudreaksjonskinetikk og egenskaper.

HYPOTESER

Etterforskerne tar sikte på å undersøke følgende hypoteser:

1. Sammenlignet med BCG-Bulgaria er det å motta BCG-Danmark assosiert med

   1. en 35 % reduksjon i dødsfall av alle årsaker og
   2. en 50 % lavere dødsrate for sykehusinnlagte spedbarn.
2. BCG-vaksinerte spedbarn har lavere dødelighet og risiko for dødsfall på sykehus hvis mor har et BCG-arr enn hvis mor ikke har et BCG-arr.
3. BCG-Danmark er assosiert med gunstigere BCG-hudreaksjonskinetikk tidlig i livet (prevalens, type, størrelse)

METODER Innstilling: RCT vil bli utført av BHP i nært samarbeid med fødeavdelingen til HNSM i Bissau. Et dedikert BHP-team registrerer fødsler og overvåker alle vaksinasjoner ved avdelingen, hvor BHP har gjennomført en serie RCT-er siden 2002, med sikte på å forbedre helseutfall i tidlig liv. BHP opprettholder et helse- og demografisk overvåkingssystem (HDSS) som omfatter ca. 100 000 individer i hovedstaden Bissau.

Inkludering: Nyfødte født ved fødeavdelingen HNSM og nyfødte henvist til avdelingen for vaksinasjon fra tilstøtende barneavdeling, nyfødtintensivavdeling og fødesenteret får sine nyfødte vaksiner på fødeavdelingen og er kvalifisert for deltakelse i studien. Mødre/foresatte til spedbarn som er kvalifisert for studien vil motta en muntlig studieforklaring på portugisisk kreolsk og en skriftlig forklaring på portugisisk. Forutsatt at muntlig samtykke innhentes, signerer mor/foresatte et skriftlig samtykkeskjema; hvis mor eller verge er analfabeter, kan et fingeravtrykk gis for å bekrefte deltakelse. Familien kan når som helst be om at barnet deres forlater rettssaken. Spedbarn som ikke er kvalifisert for deltakelse eller hvis mor/foresatte avslår deltakelse vil bli registrert og gitt rutinevaksinasjoner av studieteamet (standard praksis). Informasjon om mors og fars BCG-arrstatus, arrstørrelse, midt-overarmsomkrets og sosioøkonomiske faktorer vil bli samlet inn under inklusjonsprosedyren.

Telefonkontaktinformasjon for mor, far og familiemedlemmer og/eller personer som bor i samme hus registreres ved inkludering. Spedbarn som bare 0 eller 1 telefonnummer er tilgjengelig ved inkludering vil bli fraktet hjem med en BHP-bil, når det er mulig, for å sikre flere telefonnumre, forutsatt samtykke er innhentet og familien bor i større Bissau. Tilsvarende vil spedbarn fra HDSS med ufullstendig adresseinformasjon bli fraktet hjem, når det er mulig, for å riktig registrere adressen til familiens hus. BCG vil bli gitt ved utskrivelse for alle spedbarn på avdelingen og et klistremerke settes på vaksinasjonskortet til alle nyfødte som vurderes for kvalifikasjoner til studien, uavhengig av deltakelse. Dette klistremerket gir tilgang til gratis konsultasjoner ved tre helsesentre i HDSS med viktige legemidler gratis.

Randomisering: Etter informert samtykke velger moren, fra en stabel med konvolutter, en lukket konvolutt som inneholder et forseglet randomiseringsparti som indikerer tildeling til enten BCG-Danmark eller BCG-Bulgaria. Mor, inkluderingsassistent og vaksinator vil dermed ikke bli blendet for tiltaksbevilgningen. Konvolutten og randomiseringspartiet åpnes, og partiet stiftes til inkluderingsskjemaet. Randomiseringslotkonvolutter utarbeides av en overordnet stabsleder i separate bunter på 40 for hvert kjønn.

Vaksinasjon: Spedbarnet vaksineres intradermalt med 0,05 ml av den tildelte BCG-stammen i venstre øvre deltoid, etterfulgt av vaksinasjon med OPV. OPV leveres via det nasjonale vaksinasjonsprogrammet; hvis OPV er mangelvare, vil kun BCG-vaksinasjon gis.

Oppfølging: Alle assistenter som vurderer utfall under oppfølgingsprosedyrene som er skissert nedenfor, vil bli blindet for randomiseringstildelingen.

Oppfølging skjer gjennom tre mekanismer:

A) Alle påmeldte spedbarn med et telefonnummer registrert ved inkludering: Familietelefonintervju ved en uke, seks uker og seks måneder.

Familier blir oppringt for å registrere datoer og utfall av sykehusinnleggelser og om barnet er i live. Dersom barnet døde, spørs mor/foresatte kort om symptomer og om dødsfallet skjedde i hjemmet eller på sykehus. Informasjon om overholdelse av seks ukers vaksinasjonsplan, spedbarns BCG-hudreaksjonsstatus (ja/nei, type hudreaksjon) og bivirkninger blir også samlet inn. Det vil bli prioritert å intervjue mor eller far til barnet når det er mulig. Basert på tidligere erfaringer oppsummert i tabell 5, oppga 99 % av familiene minst ett telefonnummer ved inkludering og den samlede oppfølgingsprosenten per telefon er ca. 95 %.

B) Kohort av BHP HDSS-spedbarn: hjemmebesøk i løpet av de to første månedene av livet. Med den foreslåtte prøvestørrelsen på 15 000 spedbarn og anslagsvis 15 % bosatt i HDSS-studieområdet, vil studien inkludere omtrent 2 250 barn fra HDSS. I tillegg til oppfølging innenfor det rutinemessige overvåkingssystemet ivaretatt av etterforskerne, vil disse barna få ett ekstra hjemmebesøk mellom en uke og åtte ukers alder. Ved besøket vil prøveassistenter samle inn data om dødelighet, sykelighet, BCG-hudreaksjonsstatus, type og størrelse, uønskede hendelser og BCG-arrstatus og -størrelse hos mor og far (hvis ikke samlet inn ved inkludering). Besøket gjennomføres mellom én og åtte ukers alder for å samle inn data om kinetikken til tidlige BCG-hudreaksjoner (prevalens, type).

C) Alle påmeldte spedbarn: Registrering av innleggelser og konsultasjoner ved HNSM barneavdeling.

Innleggelser, diagnoser og utfall ved barneavdelingen dokumenteres av et BHP-team på alle dager i året. Foreldrenavn og telefonnummer registreres ved alle opptak. For omtrent 60 % av spedbarnsinnleggelser dokumenteres data fra barnets helsekort under innleggelsen, noe som sikrer registrering av barnets unike studie-ID for senere datakobling. For å identifisere de gjenværende opptakene som ikke er registrert med den unike studie-IDen, vil en tidligere validert standardisert systematisk databasekobling og søkealgoritme bli brukt.

Eksempelstørrelse:

Det er ca. 7000 fødsler per år ved fødeavdelingen til HNSM og ytterligere 500-600 nyfødte som ikke er født ved HNSM vaksineres der hvert år. Med en forventet månedlig inkluderingsrate på 600 spedbarn basert på tidligere erfaringer, forventer etterforskerne å kunne inkludere minst 15 000 barn, dvs. 7 500 i hver BCG-stammegruppe, i løpet av en forventet tidsramme på ca. to år for inklusjonsprosedyrer og ytterligere seks måneder for oppfølgingsprosedyrer.

Analyser:

Mortalitets- og sykelighetsdataene vil bli analysert som intensjon-å-behandle i Cox regresjonsmodeller med alder som underliggende tidsvariabel, det vil si med fullstendig justering for alder. Dødelighetsrater på sykehus mellom BCG-stammer vil bli sammenlignet med binomial regresjon. I tilfelle en OPV eller andre kampanjer med potensielle immunstimulerende effekter oppstår i løpet av studieperioden, vil hovedsammenlikningen av de to stammene og av effekten av mors BCG-arrdannelse på spedbarnsutfall bli utført ved å sensurere alle barn på den første dagen av kampanjen. , for å utelukke enhver interaksjon mellom kampanjen og BCG-stammene.

Som sensitivitetsanalyser vil det bli utført en analyse der hendelser som inntreffer på dagen for BCG-vaksinasjon er utelatt. En analyse av hovedutfall unntatt nyfødte som var innlagt ved pediatrisk eller NICU-avdeling før inkludering vil også bli utført. I tilfelle det er mangel på OPV og dermed nyfødte inkludert som ikke mottar OPV-0, vil en analyse av hovedutfall ved mottak av OPV-0 bli utført.

Etterforskerne vil utføre eksplorative analyser som evaluerer effekten av BCG-stammene ved post-vaksinasjonsstørrelse (<5 mm vs >5 mm), kjønn og vaksinator.

Alle analyser vil bli utført samlet og stratifisert etter mors BCG-arrstatus og kjønn. Etterforskerne vil gjennomføre en analyse av den uavhengige effekten av mors arrstatus på forsøksresultater med justering for mulige assosiasjoner mellom sosioøkonomiske faktorer og maternal BCG-arrdannelse som også kan påvirke dødelighetsrisikoen hos avkommet.

Prøvevaksiner:

I tilfelle BCG-Denmark og/eller BCG-Bulgaria er tilgjengelig via Nationwide Program of Vaccination (EPI) i Guinea-Bissau og dermed levert til BHP-teamet ved HNSM, vil disse vaksinene anses som likeverdige og brukes som prøvevaksiner. Hvis de ikke er tilgjengelige, vil BCG-vaksinene bli anskaffet fra AJ Vaccines (BCG-Danmark, Copenhagen 1331-stamme) og BB-NCIPD (BCG-Bulgaria, BCG-SL 222 Sofia-stamme). Hvis det er uforutsette vanskeligheter med å skaffe prøvevaksinene, kan BCG-Bulgaria erstattes med en av følgende genetisk like stammer: BCG-Russia (russisk BCG-I-stamme, Microgen, Russland) eller BCG-Russia (Serum Institute of India, Pune) , India). BCG-Danmark kan erstattes med ett av følgende: BCG-GreenSignal (Copenhagen 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai (Copenhagen 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai), eller BCG-Tokyo (Tokyo 172-1-stamme, Japan BCG laboratorium).

Etiske vurderinger:

Den foreslåtte studien vil randomisere barn til to BCG-stammer som er prekvalifisert og distribuert av UNICEF og brukt i både Guinea-Bissau og resten av verden. Tidligere studier fra etterforskerne har vist at det er trygt og gunstig å gi BCG-vaksinasjon ved utskrivning. Muntlig og skriftlig informert samtykke vil bli innhentet i alle tilfeller. BHP tilbyr medisinske konsultasjoner ved to HDSS-helsesentre til alle spedbarn som vurderes for kvalifisering, uavhengig av kvalifisering eller om mor/foresatte valgte å delta eller ikke. Essensielle medisiner er tilgjengelige gratis gjennom PIMI-programmet, men i tilfelle de går tom eller PIMI-programmet avbrytes under utprøvingen, tilbyr BHP essensielle medisiner som reserve. Mødrene oppfordres til å ta med barnet sitt til konsultasjon på helsestasjon dersom barnet deres får lymfadenitt.

Studieprotokollen vil bli forelagt for godkjenning av den etiske komité i Guinea-Bissau og til den sentrale etiske komité i Danmark for rådgivende godkjenning. En lokal klinisk monitor vil bli utnevnt til å overvåke studien.