Proef om BCG-Bulgarije en BCG-Denemarken te vergelijken (BCGSTRAIN IV)

Deze twee jaar durende, voor de beoordelaar geblindeerde RCT zal worden uitgevoerd op de kraamafdeling van ziekenhuis Simão Mendes (HNSM) in stedelijk Bissau, Guinee-Bissau om BCG-Denemarken versus BCG-Bulgarije 1:1 te vergelijken bij 15.000 baby's met betrekking tot mortaliteit, morbiditeit en sterftecijfer tijdens ziekenhuisopname.

De proef zal ook de associatie onderzoeken tussen BCG-stammen en BCG-huidreactiekinetiek en -kenmerken.

HYPOTHESEN

De onderzoekers streven ernaar de volgende hypothesen te onderzoeken:

1. In vergelijking met BCG-Bulgarije wordt het ontvangen van BCG-Denemarken geassocieerd met

   1. een vermindering van 35% van het aantal sterfgevallen door alle oorzaken en
   2. een 50% lager sterftecijfer voor in het ziekenhuis opgenomen baby's.
2. BCG-gevaccineerde baby's hebben een lager sterfterisico en een lager risico op overlijden in het ziekenhuis als de moeder een BCG-litteken heeft dan wanneer de moeder geen BCG-litteken heeft.
3. BCG-Denemarken wordt in verband gebracht met een gunstigere BCG-huidreactiekinetiek in het vroege leven (prevalentie, type, grootte)

METHODEN Setting: De RCT wordt uitgevoerd door de BHP in nauwe samenwerking met de Kraamafdeling van HNSM in Bissau. Een toegewijd BHP-team registreert geboorten en houdt toezicht op alle vaccinaties op de afdeling, waar BHP sinds 2002 een reeks RCT's heeft uitgevoerd met als doel de gezondheidsresultaten in de vroege levensjaren te verbeteren. De BHP onderhoudt een Health and Demographic Surveillance System (HDSS) bestaande uit ongeveer. 100.000 individuen in de hoofdstad Bissau.

Inclusie: Neonaten geboren op de HNSM Kraamafdeling en neonaten die voor vaccinatie naar de afdeling zijn verwezen vanuit de aangrenzende kinderafdeling, de Neonatale Intensive Care Afdeling en het Kraamcentrum ontvangen hun neonatale vaccins op de Kraamafdeling en komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Moeders/verzorgers van baby's die in aanmerking komen voor het onderzoek, krijgen een mondelinge uitleg over het onderzoek in het Portugees Creools en een schriftelijke uitleg in het Portugees. Mits mondelinge toestemming, ondertekent de moeder/voogd een schriftelijk toestemmingsformulier; als de moeder of voogd analfabeet is, kan een vingerafdruk worden verstrekt om deelname te bevestigen. De familie kan op elk moment vragen dat hun kind het proces verlaat. Baby's die niet in aanmerking komen voor deelname of van wie de moeder/voogd deelname afwijst, zullen door het onderzoeksteam worden geregistreerd en de routinematige vaccinaties krijgen (standaardpraktijk). Tijdens de inclusieprocedure zal informatie worden verzameld over de BCG-littekenstatus van de moeder en de vader, de grootte van het litteken, de omtrek van de middenbovenarm en sociaaleconomische factoren.

Bij opname worden telefonische contactgegevens van de moeder, de vader en gezinsleden en/of inwonende personen vastgelegd. Baby's voor wie bij opname slechts 0 of 1 telefoonnummer beschikbaar is, worden, indien mogelijk, met een BHP-auto naar huis vervoerd om meer telefoonnummers te bemachtigen, op voorwaarde dat toestemming is verkregen en het gezin in Bissau woont. Evenzo zullen baby's uit de HDSS met onvolledige adresinformatie, indien mogelijk, naar huis worden vervoerd om het adres van het gezinshuis correct te registreren. BCG wordt verstrekt bij ontslag voor alle baby's op de afdeling en er wordt een sticker op de vaccinatiekaart geplakt van alle pasgeborenen die zijn beoordeeld op geschiktheid voor het onderzoek, ongeacht hun deelname. Deze sticker geeft toegang tot gratis consulten in drie gezondheidscentra in de HDSS met gratis verstrekte essentiële medicijnen.

Randomisatie: na geïnformeerde toestemming kiest de moeder uit een stapel enveloppen een gesloten envelop die een verzegelde randomisatiepartij bevat die wijst op toewijzing aan BCG-Denemarken of BCG-Bulgarije. De moeder, inclusieassistent en vaccinateur zijn dus niet blind voor de interventietoewijzing. De envelop en het randomisatielot worden geopend en het lot wordt aan het opnameformulier geniet. Willekeurige kavelenveloppen worden voorbereid door een senior stafchef in afzonderlijke bundels van 40 voor elk geslacht.

Vaccinatie: Het kind wordt intradermaal gevaccineerd met 0,05 ml van de toegewezen BCG-stam in de linker bovenste deltaspier, gevolgd door vaccinatie met OPV. OPV wordt verstrekt via het Rijksvaccinatieprogramma; bij een tekort aan OPV wordt alleen BCG-vaccinatie verstrekt.

Follow-up: alle assistenten die de resultaten beoordelen tijdens de follow-upprocedures die hieronder worden beschreven, zijn blind voor de randomisatietoewijzing.

Follow-up vindt plaats via drie mechanismen:

A) Alle ingeschreven baby's met een telefoonnummer geregistreerd bij opname: telefonisch interview met familie op een leeftijd van één week, zes weken en zes maanden.

Gezinnen worden gebeld om data en uitkomsten van ziekenhuisopnames te registreren en of het kind nog in leven is. Als het kind is overleden, wordt de moeder/verzorger kort gevraagd naar de symptomen en of het overlijden thuis of in een ziekenhuis heeft plaatsgevonden. Er wordt ook informatie verzameld over de naleving van het zes weken durende vaccinatieschema, de status van BCG-huidreactie bij baby's (ja/nee, type huidreactie) en bijwerkingen. Waar mogelijk zal prioriteit worden gegeven aan het interviewen van de moeder of vader van het kind. Op basis van eerdere ervaringen, samengevat in Tabel 5, gaf 99% van de gezinnen ten minste één telefoonnummer op bij opname en het totale follow-uppercentage per telefoon is ongeveer. 95%.

B) Cohort van BHP HDSS-zuigelingen: huisbezoek tijdens de eerste twee levensmaanden. Met de voorgestelde steekproefomvang van 15.000 baby's en naar schatting 15% woonachtig in het HDSS-studiegebied, zal de studie ongeveer 2.250 kinderen uit de HDSS omvatten. Naast de follow-up binnen het routinematige surveillancesysteem van de onderzoekers, krijgen deze kinderen één extra huisbezoek tussen een week en acht weken oud. Tijdens het bezoek zullen onderzoeksassistenten gegevens verzamelen over mortaliteit, morbiditeit, BCG-huidreactiestatus, type en grootte, bijwerkingen en BCG-littekenstatus en -grootte van moeder en vader (indien niet verzameld bij opname). Het bezoek wordt uitgevoerd tussen de leeftijd van één en acht weken om gegevens te verzamelen over de kinetiek van vroege BCG-huidreacties (prevalentie, type).

C) Alle ingeschreven zuigelingen: Registratie van opnames en consultaties op de kinderafdeling HNSM.

Opnames, diagnoses en uitkomsten op de kinderafdeling worden alle dagen van het jaar gedocumenteerd door een BHP-team. Bij alle opnames worden de namen en telefoonnummers van de ouders geregistreerd. Voor ongeveer 60% van de zuigelingenopnames worden de gegevens van de gezondheidskaart van het kind tijdens de opname gedocumenteerd, zodat de unieke studie-ID van het kind wordt geregistreerd voor latere gegevenskoppeling. Om de resterende opnames te identificeren die niet zijn geregistreerd met de unieke studie-ID, wordt een eerder gevalideerde gestandaardiseerde systematische databasekoppeling en zoekalgoritme toegepast.

Steekproefgrootte:

Er zijn ca. Jaarlijks worden daar 7.000 bevallingen op de kraamafdeling van de HNSM en nog eens 500-600 niet bij de HNSM geboren pasgeborenen gevaccineerd. Met een verwacht maandelijks inclusiepercentage van 600 baby's op basis van eerdere ervaringen, verwachten de onderzoekers ten minste 15.000 kinderen te kunnen includeren, d.w.z. 7.500 in elke BCG-stamgroep, gedurende een verwacht tijdsbestek van ongeveer. twee jaar voor inclusieprocedures en nog eens zes maanden voor vervolgprocedures.

Analyses:

De mortaliteits- en morbiditeitsgegevens zullen worden geanalyseerd als intention-to-treat in Cox-regressiemodellen met leeftijd als onderliggende tijdsvariabele, d.w.z. met volledige correctie voor leeftijd. Sterftecijfers in het ziekenhuis tussen BCG-stammen zullen worden vergeleken met behulp van binominale regressie. Als er tijdens de onderzoeksperiode een OPV of andere campagne met potentiële immuunstimulerende effecten plaatsvindt, zal de belangrijkste vergelijking van de twee stammen en van de effecten van maternale BCG-littekens op de uitkomsten van baby's worden uitgevoerd door alle kinderen op de eerste dag van de campagne te censureren. , om elke interactie van de campagne met de BCG-stammen uit te sluiten.

Als gevoeligheidsanalyse wordt een analyse uitgevoerd waarbij gebeurtenissen die op de dag van BCG-vaccinatie plaatsvinden, worden weggelaten. Er zal ook een analyse worden uitgevoerd van de belangrijkste uitkomsten, exclusief neonaten die vóór opname op de kinderafdeling of NICU-afdeling waren opgenomen. In het geval dat er tekorten aan OPV zijn en dus pasgeborenen die geen OPV-0 krijgen, wordt een analyse van de belangrijkste uitkomsten bij ontvangst van OPV-0 uitgevoerd.

De onderzoekers zullen verkennende analyses uitvoeren om de effecten van de BCG-stammen te evalueren op kwaddelgrootte na vaccinatie (<5 mm versus >5 mm), geslacht en vaccinator.

Alle analyses worden globaal uitgevoerd en gestratificeerd op maternale BCG-littekenstatus en geslacht. De onderzoekers zullen een analyse uitvoeren van het onafhankelijke effect van de littekenstatus van de moeder op de onderzoeksresultaten met correctie voor mogelijke associaties tussen sociaaleconomische factoren en BCG-littekens bij de moeder die ook het sterfterisico bij het nageslacht kunnen beïnvloeden.

Proefvaccins:

In het geval dat BCG-Denemarken en/of BCG-Bulgarije beschikbaar is via het Nationwide Program of Vaccination (EPI) in Guinee-Bissau en dus wordt verstrekt aan het BHP-team op HNSM, zullen deze vaccins als gelijkwaardig worden beschouwd en worden gebruikt als proefvaccins. Indien niet beschikbaar, zullen de BCG-vaccins worden verkregen van AJ Vaccines (BCG-Denemarken, Kopenhagen 1331-stam) en BB-NCIPD (BCG-Bulgarije, BCG-SL 222 Sofia-stam). Als er onvoorziene problemen zijn bij het verkrijgen van de proefvaccins, kan BCG-Bulgarije worden vervangen door een van de volgende genetisch vergelijkbare stammen: BCG-Russia (Russische BCG-I-stam, Microgen, Rusland) of BCG-Russia (Serum Institute of India, Pune , Indië). BCG-Denemarken kan worden vervangen door een van de volgende: BCG-GreenSignal (Kopenhagen 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai (Kopenhagen 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai) of BCG-Tokyo (Tokyo 172-1 stam, Japan BCG laboratorium).

Ethische overwegingen:

De voorgestelde studie zal kinderen willekeurig verdelen over twee BCG-stammen die zijn geprekwalificeerd en gedistribueerd door UNICEF en die zowel in Guinee-Bissau als in de rest van de wereld worden gebruikt. Eerdere studies van de onderzoekers hebben aangetoond dat BCG-vaccinatie bij ontslag veilig en heilzaam is. In alle gevallen zal mondelinge en schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen. De BHP biedt medische raadplegingen aan in twee HDSS-gezondheidscentra voor alle baby's waarvan is vastgesteld of ze in aanmerking komen, ongeacht of de moeder/voogd ervoor heeft gekozen om deel te nemen of niet. Essentiële medicijnen zijn gratis beschikbaar via het PIMI-programma, maar in het geval dat ze opraken of het PIMI-programma tijdens de proef wordt stopgezet, biedt BHP essentiële medicijnen als back-up. De moeders worden aangemoedigd om hun kind voor consultatie naar een gezondheidscentrum te brengen als hun kind lymfadenitis ontwikkelt.

Het onderzoeksprotocol zal ter goedkeuring worden voorgelegd aan de ethische commissie in Guinee-Bissau en aan de centrale ethische commissie in Denemarken voor raadgevende goedkeuring. Er zal een lokale klinische monitor worden aangesteld om toezicht te houden op de studie.