Prova per confrontare BCG-Bulgaria e BCG-Danimarca (BCGSTRAIN IV)

Questo RCT in cieco per il valutatore dei risultati di due anni sarà condotto presso il reparto maternità dell'ospedale Simão Mendes (HNSM) nell'area urbana di Bissau, Guinea-Bissau per confrontare BCG-Danimarca rispetto a BCG-Bulgaria 1:1 su 15.000 neonati rispetto alla mortalità, morbilità e tasso di mortalità durante il ricovero ospedaliero.

Lo studio esaminerà anche l'associazione tra i ceppi di BCG e la cinetica e le caratteristiche della reazione cutanea del BCG.

IPOTESI

Gli inquirenti si propongono di indagare sulle seguenti ipotesi:

1. Rispetto a BCG-Bulgaria, la ricezione di BCG-Danimarca è associata a

   1. una riduzione del 35% dei decessi per tutte le cause e
   2. un tasso di mortalità inferiore del 50% per i neonati ospedalizzati.
2. I neonati vaccinati con BCG hanno una mortalità inferiore e un rischio di morte per caso in ospedale se la madre ha una cicatrice BCG rispetto a quando la madre non ha una cicatrice BCG.
3. Il BCG-Danimarca è associato a una cinetica di reazione cutanea del BCG più favorevole nei primi anni di vita (prevalenza, tipo, dimensione)

METODI Ambiente: L'RCT sarà realizzato dal BHP in stretta collaborazione con il reparto maternità di HNSM a Bissau. Un team BHP dedicato registra le nascite e supervisiona tutte le vaccinazioni presso il reparto, dove BHP ha condotto una serie di RCT dal 2002, con l'obiettivo di migliorare i risultati di salute nelle prime fasi della vita. Il BHP mantiene un sistema di sorveglianza sanitaria e demografica (HDSS) che comprende ca. 100.000 individui nella capitale Bissau.

Inclusione: I neonati nati presso il Reparto Maternità HNSM e i neonati indirizzati al reparto per la vaccinazione dall'adiacente Reparto Pediatrico, dal Reparto Terapia Intensiva Neonatale e dal Centro Maternità ricevono i loro vaccini neonatali presso il Reparto Maternità e sono idonei per la partecipazione allo studio. Le madri/tutori dei bambini idonei allo studio riceveranno una spiegazione orale dello studio in creolo portoghese e una spiegazione scritta in portoghese. A condizione che si ottenga il consenso orale, la madre/tutore firma un modulo di consenso scritto; se la madre o il tutore è analfabeta, può essere fornita un'impronta digitale per confermare la partecipazione. La famiglia può chiedere in qualsiasi momento che il figlio lasci il processo. I neonati che non sono idonei alla partecipazione o la cui madre/tutore rifiuta la partecipazione saranno registrati e forniti le vaccinazioni di routine dal team di studio (prassi standard). Durante la procedura di inclusione verranno raccolte informazioni sullo stato della cicatrice BCG materna e paterna, dimensione della cicatrice, circonferenza medio-superiore del braccio e fattori socioeconomici.

All'atto dell'inserimento vengono registrati i recapiti telefonici della madre, del padre e dei familiari e/o persone che convivono nella stessa abitazione. I neonati per i quali sono disponibili solo 0 o 1 numero di telefono al momento dell'inclusione saranno trasportati a casa da un'auto BHP, quando possibile, per assicurarsi più numeri di telefono, a condizione che sia stato ottenuto il consenso e che la famiglia viva a Bissau. Allo stesso modo, i neonati dell'HDSS con informazioni sull'indirizzo incomplete saranno trasportati a casa, quando possibile, per registrare correttamente l'indirizzo della casa familiare. Il BCG verrà fornito alla dimissione per tutti i neonati del reparto e verrà apposto un adesivo sulla scheda di vaccinazione di tutti i neonati valutati per l'idoneità allo studio, indipendentemente dalla partecipazione. Questo adesivo consente l'accesso a consultazioni gratuite presso tre centri sanitari situati nell'HDSS con farmaci essenziali forniti gratuitamente.

Randomizzazione: dopo il consenso informato, la madre seleziona, da una pila di buste, una busta chiusa che contiene un lotto di randomizzazione sigillato che indica l'assegnazione a BCG-Danimarca o BCG-Bulgaria. La madre, l'assistente all'inclusione e il vaccinatore non saranno quindi ciechi rispetto all'assegnazione dell'intervento. La busta e il lotto di randomizzazione vengono aperti e il lotto viene pinzato al modulo di inclusione. Le buste del lotto di randomizzazione sono preparate da un supervisore senior del personale in fasci separati di 40 per ogni sesso.

Vaccinazione: il bambino viene vaccinato per via intradermica con 0,05 ml del ceppo BCG assegnato nel deltoide superiore sinistro, seguito dalla vaccinazione con OPV. L'OPV è fornito tramite il programma nazionale di vaccinazione; se OPV è in carenza, sarà fornita solo la vaccinazione BCG.

Follow-up: tutti gli assistenti che valutano i risultati durante le procedure di follow-up descritte di seguito saranno all'oscuro dell'assegnazione della randomizzazione.

Il follow-up avviene attraverso tre meccanismi:

A) Tutti i neonati iscritti con un numero di telefono registrato al momento dell'inclusione: Intervista telefonica alla famiglia a una settimana, sei settimane e sei mesi di età.

Le famiglie vengono telefonate per registrare le date e gli esiti dei ricoveri ospedalieri e se il bambino è vivo. Se il bambino è morto, alla madre/tutore viene chiesto brevemente dei sintomi e se il decesso è avvenuto a casa o in ospedale. Vengono inoltre raccolte informazioni sull'aderenza al programma di vaccinazione di sei settimane, sullo stato della reazione cutanea al BCG del neonato (sì/no, tipo di reazione cutanea) e sugli eventi avversi. La priorità sarà data per intervistare la madre o il padre del bambino quando possibile. Sulla base delle precedenti esperienze riassunte nella Tabella 5, il 99% delle famiglie ha fornito almeno un numero di telefono al momento dell'inclusione e il tasso complessivo di follow-up telefonico è di ca. 95%.

B) Coorte di neonati BHP HDSS: visita domiciliare durante i primi due mesi di vita. Con la dimensione proposta del campione di 15.000 neonati e un 15% stimato residente nell'area di studio dell'HDSS, lo studio includerà circa 2.250 bambini dell'HDSS. Oltre al follow-up all'interno del sistema di sorveglianza di routine gestito dagli investigatori, questi bambini riceveranno un'ulteriore visita domiciliare tra una settimana e otto settimane di età. Durante la visita, gli assistenti allo studio raccoglieranno dati su mortalità, morbilità, stato della reazione cutanea al BCG, tipo e dimensione, eventi avversi e stato e dimensione della cicatrice BCG materna e paterna (se non raccolti al momento dell'inclusione). La visita viene condotta tra una e otto settimane di età per raccogliere dati riguardanti la cinetica delle reazioni cutanee precoci al BCG (prevalenza, tipo).

C) Tutti i neonati arruolati: registrazione dei ricoveri e delle consultazioni presso il reparto pediatrico HNSM.

I ricoveri, le diagnosi e gli esiti presso il reparto pediatrico sono documentati da un team BHP tutti i giorni dell'anno. I nomi e i numeri di telefono dei genitori sono registrati per tutti i ricoveri. Per circa il 60% dei ricoveri infantili, i dati della tessera sanitaria del bambino sono documentati durante il ricovero, garantendo la registrazione dell'ID univoco dello studio del bambino per il successivo collegamento dei dati. Per identificare i restanti ricoveri non registrati con l'ID univoco dello studio, verranno applicati un collegamento sistematico al database e un algoritmo di ricerca sistematici precedentemente convalidati.

Misura di prova:

Ci sono ca. 7.000 parti all'anno presso il reparto maternità dell'HNSM e ogni anno vengono vaccinati altri 500-600 neonati non nati all'HNSM. Con un tasso di inclusione mensile previsto di 600 neonati basato su esperienze precedenti, i ricercatori prevedono di poter includere almeno 15.000 bambini, ovvero 7.500 in ciascun gruppo di ceppo BCG, durante un periodo di tempo previsto di ca. due anni per le procedure di inclusione e altri sei mesi per le procedure di follow-up.

Analisi:

I dati di mortalità e morbilità saranno analizzati come intent-to-treat nei modelli di regressione di Cox con l'età come variabile temporale sottostante, cioè con aggiustamento completo per l'età. I tassi di mortalità intraospedaliera tra i ceppi di BCG saranno confrontati utilizzando la regressione binomiale. Nel caso in cui durante il periodo di studio si verifichi un OPV o altre campagne con potenziali effetti immunostimolanti, il confronto principale dei due ceppi e degli effetti della cicatrizzazione materna del BCG sugli esiti infantili sarà condotto censurando tutti i bambini il primo giorno della campagna , per escludere qualsiasi interazione della campagna con i ceppi BCG.

Come analisi di sensibilità, verrà condotta un'analisi in cui vengono omessi gli eventi che si verificano il giorno della vaccinazione BCG. Verrà inoltre condotta un'analisi dei principali esiti escludendo i neonati ricoverati nel reparto pediatrico o in terapia intensiva neonatale prima dell'inclusione. Nel caso in cui vi siano carenze di OPV e quindi inclusi i neonati che non ricevono OPV-0, verrà condotta un'analisi dei principali esiti alla ricezione di OPV-0.

Gli investigatori condurranno analisi esplorative valutando gli effetti dei ceppi BCG in base alla dimensione del pomfo post-vaccinale (<5 mm vs> 5 mm), al sesso e al vaccinatore.

Tutte le analisi saranno condotte complessivamente e stratificate in base allo stato della cicatrice BCG materna e al sesso. Gli investigatori condurranno un'analisi dell'effetto indipendente dello stato della cicatrice materna sui risultati della sperimentazione con aggiustamento per possibili associazioni tra fattori socioeconomici e cicatrici materne del BCG che possono anche influenzare il rischio di mortalità nella prole.

Vaccini di prova:

Nel caso in cui BCG-Danimarca e/o BCG-Bulgaria siano disponibili tramite il Programma nazionale di vaccinazione (EPI) in Guinea-Bissau e quindi forniti al team BHP presso HNSM, questi vaccini saranno considerati equivalenti e utilizzati come vaccini sperimentali. Se non disponibili, i vaccini BCG saranno acquistati da AJ Vaccines (BCG-Danimarca, ceppo Copenhagen 1331) e BB-NCIPD (BCG-Bulgaria, ceppo BCG-SL 222 Sofia). In caso di difficoltà impreviste nell'approvvigionamento dei vaccini sperimentali, BCG-Bulgaria può essere sostituito con uno dei seguenti ceppi geneticamente simili: BCG-Russia (ceppo russo BCG-I, Microgen, Russia) o BCG-Russia (Serum Institute of India, Pune , India). BCG-Denmark può essere sostituito con uno dei seguenti: BCG-GreenSignal (Copenhagen 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai (Copenhagen 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai) o BCG-Tokyo (Tokyo 172-1 ceppo, Japan BCG laboratorio).

Considerazioni etiche:

Lo studio proposto randomizzerà i bambini a due ceppi di BCG che sono prequalificati e distribuiti dall'UNICEF e utilizzati sia in Guinea-Bissau che nel resto del mondo. Precedenti studi dei ricercatori hanno dimostrato che fornire la vaccinazione BCG alla dimissione è sicuro e vantaggioso. Il consenso informato orale e scritto sarà ottenuto in tutti i casi. Il BHP offre consulenze mediche presso due centri sanitari HDSS a tutti i neonati valutati per l'idoneità, indipendentemente dall'idoneità o dal fatto che la madre/tutore abbia scelto di partecipare o meno. I farmaci essenziali sono disponibili gratuitamente attraverso il programma PIMI, ma nel caso in cui si esauriscano o il programma PIMI venga interrotto durante la sperimentazione, BHP offre farmaci essenziali come riserva. Le madri sono incoraggiate a portare il loro bambino per un consulto presso un centro sanitario se il loro bambino sviluppa linfoadenite.

Il protocollo dello studio sarà sottoposto all'approvazione del Comitato Etico in Guinea-Bissau e al Comitato Etico Centrale in Danimarca per approvazione consultiva. Un monitor clinico locale sarà nominato per supervisionare lo studio.