Teste para comparar BCG-Bulgária e BCG-Dinamarca (BCGSTRAIN IV)

Este ECR cego para avaliadores de resultados de dois anos será conduzido na maternidade do hospital Simão Mendes (HNSM) na área urbana de Bissau, Guiné-Bissau para comparar BCG-Dinamarca versus BCG-Bulgária 1:1 em 15.000 bebês com relação à mortalidade, morbidade e taxa de letalidade durante a internação hospitalar.

O estudo também examinará a associação entre as cepas de BCG e a cinética e características da reação cutânea do BCG.

HIPÓTESES

Os investigadores pretendem investigar as seguintes hipóteses:

1. Em comparação com BCG-Bulgária, receber BCG-Dinamarca está associado a

   1. uma redução de 35% nas mortes por todas as causas e
   2. uma taxa de letalidade 50% menor para bebês hospitalizados.
2. Bebês vacinados com BCG têm menor mortalidade e risco de letalidade intra-hospitalar se a mãe tiver uma cicatriz de BCG do que se a mãe não tiver uma cicatriz de BCG.
3. O BCG-Dinamarca está associado a uma cinética mais favorável da reação cutânea ao BCG no início da vida (prevalência, tipo, tamanho)

MÉTODOS Ambiente: O RCT será realizado pelo BHP em estreita colaboração com a Maternidade do HNSM em Bissau. Uma equipe dedicada da BHP registra os nascimentos e supervisiona todas as vacinações no Ward, onde a BHP realizou uma série de RCTs desde 2002, com o objetivo de melhorar os resultados de saúde no início da vida. A BHP mantém um Sistema de Vigilância Sanitária e Demográfica (HDSS) compreendendo aprox. 100.000 indivíduos na capital Bissau.

Inclusão: Recém-nascidos nascidos na Maternidade do HNSM e recém-nascidos encaminhados para a enfermaria de vacinação da Enfermaria Pediátrica adjacente, Enfermaria Intensiva Neonatal e Maternidade recebem suas vacinas neonatais na Maternidade e são elegíveis para participação no estudo. As mães/responsáveis ​​de bebês elegíveis para o estudo receberão uma explicação oral do estudo em crioulo português e uma explicação por escrito em português. Desde que seja obtido o consentimento oral, a mãe/responsável assina um termo de consentimento por escrito; se a mãe ou responsável for analfabeto, pode ser fornecida uma impressão digital para confirmar a participação. A família pode solicitar que seu filho abandone o julgamento a qualquer momento. Os bebês que não são elegíveis para participação ou cuja mãe/responsável recusa a participação serão registrados e receberão as vacinas de rotina pela equipe do estudo (prática padrão). Informações sobre o status da cicatriz BCG materna e paterna, tamanho da cicatriz, circunferência do braço e fatores socioeconômicos serão coletados durante o procedimento de inclusão.

No momento da inclusão, são registrados os contatos telefônicos da mãe, do pai e de familiares e/ou pessoas que moram na mesma casa. Bebês para os quais apenas 0 ou 1 números de telefone estão disponíveis na inclusão serão transportados para casa em um carro da BHP, quando possível, para obter mais números de telefone, desde que tenha sido obtido o consentimento e a família viva na grande Bissau. Da mesma forma, crianças do HDSS com informações de endereço incompletas serão transportadas para casa, quando possível, para registrar corretamente o endereço da casa da família. O BCG será fornecido na alta para todos os bebês na enfermaria e um adesivo será colocado no cartão de vacinação de todos os recém-nascidos avaliados para elegibilidade para o estudo, independentemente da participação. Este autocolante dá acesso a consultas gratuitas em três centros de saúde localizados no HDSS com medicamentos essenciais fornecidos gratuitamente.

Randomização: Após o consentimento informado, a mãe seleciona, de uma pilha de envelopes, um envelope fechado que contém um lote de randomização lacrado indicando alocação para BCG-Dinamarca ou BCG-Bulgária. A mãe, o assistente de inclusão e o vacinador não ficarão cegos para a alocação da intervenção. O envelope e o lote de randomização são abertos e o lote é grampeado na ficha de inclusão. Os envelopes de lote aleatório são preparados por um supervisor sênior da equipe em pacotes separados de 40 para cada sexo.

Vacinação: O lactente é vacinado por via intradérmica com 0,05 ml da cepa BCG alocada no deltóide superior esquerdo, seguido de vacinação com OPV. A OPV é fornecida através do Programa Nacional de Vacinação; se a OPV estiver em falta, apenas a vacinação BCG será fornecida.

Acompanhamento: Todos os assistentes que avaliam os resultados durante os procedimentos de acompanhamento descritos abaixo serão cegos para a alocação de randomização.

O acompanhamento ocorre por meio de três mecanismos:

A) Todas as crianças inscritas com um número de telefone registrado na inclusão: entrevista telefônica familiar com uma semana, seis semanas e seis meses de idade.

As famílias são telefonadas para registrar datas e resultados de internações hospitalares e se a criança está viva. Se a criança morreu, a mãe/responsável é questionada brevemente sobre os sintomas e se a morte ocorreu em casa ou em um hospital. Também são coletadas informações sobre adesão ao esquema vacinal de seis semanas, estado de reação cutânea ao BCG infantil (sim/não, tipo de reação cutânea) e eventos adversos. Será dada prioridade para entrevistar a mãe ou o pai da criança quando possível. Com base em experiências anteriores resumidas na Tabela 5, 99% das famílias forneceram pelo menos um número de telefone na inclusão e a taxa geral de acompanhamento por telefone é de aprox. 95%.

B) Coorte de lactentes BHP HDSS: visita domiciliar durante os dois primeiros meses de vida. Com o tamanho de amostra proposto de 15.000 bebês e uma estimativa de 15% residindo na área de estudo do HDSS, o estudo incluirá aproximadamente 2.250 crianças do HDSS. Além do acompanhamento dentro do sistema de vigilância de rotina mantido pelos investigadores, essas crianças receberão uma visita domiciliar adicional entre uma e oito semanas de idade. Na visita, os assistentes do estudo coletarão dados sobre mortalidade, morbidade, estado de reação cutânea ao BCG, tipo e tamanho, eventos adversos e estado e tamanho da cicatriz de BCG materna e paterna (se não forem coletados na inclusão). A visita é realizada entre uma e oito semanas de idade para coletar dados sobre a cinética das reações cutâneas precoces ao BCG (prevalência, tipo).

C) Todos os lactentes matriculados: Registro de internações e consultas na enfermaria de pediatria do HNSM.

Admissões, diagnósticos e resultados na enfermaria pediátrica são documentados por uma equipe do BHP todos os dias do ano. Os nomes dos pais e números de telefone são registrados para todas as admissões. Para aproximadamente 60% das internações infantis, os dados do cartão de saúde da criança são documentados durante a internação, garantindo o registro da identificação exclusiva do estudo da criança para posterior vinculação de dados. Para identificar as admissões restantes não registradas com a ID única do estudo, será aplicado um algoritmo de busca e vinculação de banco de dados sistemático padronizado previamente validado.

Tamanho da amostra:

Existem aprox. 7.000 partos por ano na maternidade do HNSM e mais 500-600 recém-nascidos não nascidos no HNSM são vacinados lá a cada ano. Com uma taxa de inclusão mensal esperada de 600 bebês com base em experiências anteriores, os pesquisadores esperam poder incluir pelo menos 15.000 crianças, ou seja, 7.500 em cada grupo de cepas de BCG, durante um período de tempo esperado de aprox. dois anos para procedimentos de inclusão e mais seis meses para procedimentos de acompanhamento.

Análises:

Os dados de mortalidade e morbidade serão analisados ​​como intenção de tratar em modelos de regressão de Cox com idade como variável de tempo subjacente, ou seja, com ajuste completo para idade. As taxas de letalidade intra-hospitalar entre as cepas de BCG serão comparadas por meio de regressão binomial. Caso ocorra uma OPV ou outras campanhas com potenciais efeitos imunoestimulantes durante o período do estudo, a comparação principal das duas cepas e dos efeitos da cicatrização materna de BCG nos resultados infantis será realizada censurando todas as crianças no primeiro dia da campanha , para excluir qualquer interação da campanha com as cepas de BCG.

Como análises de sensibilidade, será realizada uma análise em que os eventos ocorridos no dia da vacinação com BCG são omitidos. Também será realizada uma análise dos principais resultados excluindo neonatos que foram admitidos na enfermaria pediátrica ou na UTIN antes da inclusão. Caso haja escassez de OPV e, portanto, neonatos incluídos que não recebam OPV-0, será realizada uma análise dos principais desfechos por recebimento de OPV-0.

Os investigadores conduzirão análises exploratórias avaliando os efeitos das cepas de BCG por tamanho da pápula pós-vacinação (<5mm vs >5mm), sexo e vacinador.

Todas as análises serão conduzidas em geral e estratificadas por status de cicatriz de BCG materna e sexo. Os investigadores conduzirão uma análise do efeito independente do status da cicatriz materna nos resultados do estudo com ajuste para possíveis associações entre fatores socioeconômicos e cicatrizes maternas de BCG que também podem afetar o risco de mortalidade na prole.

Vacinas experimentais:

Caso a BCG-Dinamarca e/ou BCG-Bulgária esteja disponível por meio do Programa Nacional de Vacinação (EPI) na Guiné-Bissau e, portanto, fornecida à equipe da BHP no HNSM, essas vacinas serão consideradas equivalentes e utilizadas como vacinas experimentais. Se não estiverem disponíveis, as vacinas BCG serão adquiridas da AJ Vaccines (BCG-Denmark, cepa Copenhagen 1331) e BB-NCIPD (BCG-Bulgaria, cepa BCG-SL 222 Sofia). Se houver dificuldades imprevistas na obtenção das vacinas experimentais, o BCG-Bulgaria pode ser substituído por qualquer uma das seguintes cepas geneticamente semelhantes: BCG-Russia (cepa russa BCG-I, Microgen, Rússia) ou BCG-Russia (Serum Institute of India, Pune , Índia). BCG-Denmark pode ser substituído por qualquer um dos seguintes: BCG-GreenSignal (Copenhagen 1331, GreenSignal Bio Pharma), BCG-Chennai (Copenhagen 1331, BCG Vaccine Laboratory Chennai) ou BCG-Tokyo (Tokyo 172-1 cepa, Japan BCG laboratório).

Considerações éticas:

O estudo proposto irá randomizar crianças para duas cepas de BCG que são pré-qualificadas e distribuídas pela UNICEF e usadas na Guiné-Bissau e no resto do mundo. Estudos anteriores dos investigadores mostraram que fornecer a vacinação BCG na alta é seguro e benéfico. O consentimento informado oral e por escrito será obtido em todos os casos. O BHP oferece consultas médicas em dois centros de saúde do HDSS para todas as crianças avaliadas quanto à elegibilidade, independentemente da elegibilidade ou se a mãe/responsável escolheu participar ou não. Medicamentos essenciais estão disponíveis gratuitamente por meio do programa PIMI, mas caso eles se esgotem ou o programa PIMI seja interrompido durante o teste, a BHP oferece medicamentos essenciais como reserva. As mães são incentivadas a trazer seu filho para consulta em um centro de saúde se seu filho desenvolver linfadenite.

O protocolo do estudo será submetido à aprovação do Comitê de Ética da Guiné-Bissau e ao Comitê de Ética Central da Dinamarca para aprovação consultiva. Um monitor clínico local será nomeado para supervisionar o estudo.