比较 BCG-保加利亚和 BCG-丹麦的试验 (BCGSTRAIN IV)

这项为期两年的结果评估员设盲 RCT 将在几内亚比绍比绍市区的 Simão Mendes 医院 (HNSM) 的产科病房进行，以比较 BCG-丹麦和 BCG-保加利亚 15,000 名婴儿的死亡率，住院期间的发病率和病死率。

该试验还将检查 BCG 菌株与 BCG 皮肤反应动力学和特征之间的关联。

假设

调查人员旨在调查以下假设：

1. 与BCG-保加利亚相比，接受BCG-丹麦与

   1. 全因死亡人数减少 35%，以及
   2. 住院婴儿的病死率降低 50%。
2. 如果母亲有 BCG 疤痕，接种 BCG 疫苗的婴儿死亡率和住院病死率低于母亲没有 BCG 疤痕的婴儿。
3. BCG-Denmark 与更有利的早年 BCG 皮肤反应动力学（流行率、类型、大小）相关

方法 设置：RCT 将由必和必拓与比绍的 HNSM 产科病房密切合作进行。 一个专门的必和必拓团队在病房登记出生并监督所有疫苗接种，必和必拓自 2002 年以来在那里进行了一系列随机对照试验，目的是改善早年健康结果。 必和必拓维护着一个健康和人口统计监测系统 (HDSS)，其中包括大约。 首都比绍有 100,000 人。

纳入：在 HNSM 产科病房出生的新生儿和从相邻的儿科病房、新生儿重症监护病房和产科中心转诊到病房接种疫苗的新生儿在产科病房接受新生儿疫苗，并有资格参与研究。 符合研究条件的婴儿的母亲/监护人将收到葡萄牙语克里奥尔语的口头研究解释和葡萄牙语的书面解释。 在获得口头同意的情况下，母亲/监护人签署书面同意书；如果母亲或监护人不识字，可以提供指纹以确认参与。 家人可以随时要求他们的孩子退出试验。 不符合参与资格或其母亲/监护人拒绝参与的婴儿将由研究团队登记并提供常规疫苗接种（标准做法）。 在纳入过程中，将收集有关母亲和父亲 BCG 疤痕状态、疤痕大小、中上臂周长和社会经济因素的信息。

收录时记录母亲、父亲和家庭成员和/或住在同一所房子的人的电话联系信息。 如果已获得同意并且家庭居住在大比绍，则在可能的情况下，只有 0 或 1 个电话号码可用的婴儿将由必和必拓汽车送回家，以确保获得更多电话号码。 同样，地址信息不完整的 HDSS 婴儿将在可能的情况下被送回家，以正确登记家庭住所的地址。 BCG 将在病房的所有婴儿出院时提供，并且无论是否参与，都会在评估是否符合研究资格的所有新生儿的疫苗接种卡上张贴标签。 此标签提供在位于 HDSS 的三个健康中心进行免费咨询的机会，并免费提供基本药物。

随机化：在知情同意后，母亲从一堆信封中选择一个封闭的信封，其中包含一个密封的随机批次，指示分配给 BCG-丹麦或 BCG-保加利亚。 因此，母亲、包容助理和疫苗接种员不会对干预分配视而不见。 打开信封和随机批次，并将批次装订到包含表中。 随机化批次信封由高级职员主管准备，每个性别分别打包 40 个。

疫苗接种：婴儿在左上三角肌皮内接种 0.05 ml 分配的 BCG 菌株，然后接种 OPV。 OPV 通过国家疫苗接种计划提供；如果 OPV 短缺，则只提供 BCG 疫苗接种。

跟进：在下面概述的跟进过程中评估结果的所有助理将对随机分配不知情。

后续行动通过三种机制进行：

A) 所有在纳入时记录有电话号码的入组婴儿：一周、六周和六个月大时的家庭电话访谈。

家属会接到电话登记入院日期和结果以及孩子是否还活着。 如果孩子死亡，将简要询问母亲/监护人有关症状以及死亡是在家中还是在医院。 还收集了有关遵守六周疫苗接种计划、婴儿 BCG 皮肤反应状态（是/否、皮肤反应类型）和不良事件的信息。 在可能的情况下，将优先采访孩子的母亲或父亲。 根据表 5 中总结的以往经验，99% 的家庭在纳入时至少提供了一个电话号码，通过电话进行的总体随访率约为 10%。 95%。

B) BHP HDSS 婴儿队列：出生后头两个月的家访。 提议的样本量为 15,000 名婴儿，估计有 15% 的婴儿居住在 HDSS 研究区，因此该研究将包括来自 HDSS 的大约 2,250 名儿童。 除了在调查人员维持的常规监测系统内进行随访外，这些儿童还将在 1 周至 8 周大期间接受一次额外的家访。 就诊时，试验助理将收集有关死亡率、发病率、BCG 皮肤反应状态、类型和大小、不良事件以及母亲和父亲 BCG 疤痕状态和大小的数据（如果在纳入时未收集）。 访问在 1 到 8 周龄之间进行，以收集有关早期 BCG 皮肤反应动力学（流行率、类型）的数据。

C) 所有登记的婴儿：在 HNSM 儿科病房登记入院和咨询。

必和必拓团队全年记录儿科病房的入院、诊断和结果。 所有入学都登记了父母的姓名和电话号码。 对于大约 60% 的婴儿入院，在入院期间记录了孩子健康卡中的数据，确保注册孩子的唯一学习 ID，以便以后进行数据链接。 为识别未使用唯一研究 ID 注册的剩余入院人数，将应用先前经过验证的标准化系统数据库链接和搜索算法。

样本量：

有大约。 HNSM 的产科病房每年有 7,000 例分娩，每年还有 500-600 名不是在 HNSM 出生的新生儿在那里接种疫苗。 根据以往的经验，预计每月纳入 600 名婴儿，研究人员预计在大约 20 年的预期时间范围内至少能够纳入 15,000 名儿童，即每个 BCG 菌株组中有 7,500 名儿童。 纳入程序两年，后续程序额外六个月。

分析：

死亡率和发病率数据将在 Cox 回归模型中作为意向治疗进行分析，年龄作为基础时间变量，即完全调整年龄。 将使用二项式回归比较 BCG 菌株之间的院内病死率。 如果在研究期间发生 OPV 或其他具有潜在免疫刺激作用的运动，将通过在运动的第一天审查所有儿童来进行两种毒株的主要比较以及母体 BCG 瘢痕形成对婴儿结局的影响, 以排除运动与 BCG 菌株的任何相互作用。

作为敏感性分析，将进行省略在 BCG 接种当天发生的事件的分析。 还将对排除纳入前在儿科或 NICU 病房收治的新生儿的主要结局进行分析。 如果 OPV 短缺，因此包括未接种 OPV-0 的新生儿，将对接种 OPV-0 的主要结果进行分析。

研究人员将通过接种后风团大小（<5mm 与 >5mm）、性别和接种者进行探索性分析，评估 BCG 菌株的影响。

所有分析将按母体 BCG 瘢痕状态和性别进行总体分析和分层。 研究人员将分析母体疤痕状态对试验结果的独立影响，并调整社会经济因素与母体 BCG 疤痕之间可能存在的关联，后者也会影响后代的死亡风险。

试用疫苗：

如果 BCG-Denmark 和/或 BCG-Bulgaria 可通过几内亚比绍的全国疫苗接种计划 (EPI) 获得并因此提供给 HNSM 的必和必拓团队，则这些疫苗将被视为等效疫苗并用作试验疫苗。 如果没有，BCG 疫苗将从 AJ 疫苗（BCG-丹麦，哥本哈根 1331 株）和 BB-NCIPD（BCG-保加利亚，BCG-SL 222 索非亚株）获得。 如果在获得试验疫苗时遇到不可预见的困难，BCG-Bulgaria 可以用以下任何一种基因相似的菌株替代：BCG-Russia（俄罗斯 BCG-I 菌株，Microgen，俄罗斯）或 BCG-Russia（印度血清研究所，浦那， 印度）。 BCG-Denmark 可替换为以下任意一种：BCG-GreenSignal（Copenhagen 1331，GreenSignal Bio Pharma）、BCG-Chennai（Copenhagen 1331，BCG Vaccine Laboratory Chennai）或 BCG-Tokyo（Tokyo 172-1 株，日本 BCG实验室）。

道德考量：

拟议的研究将随机分配儿童接受两种 BCG 菌株，这两种菌株经过资格预审并由联合国儿童基金会分发，并在几内亚比绍和世界其他地区使用。 研究人员之前的研究表明，出院时接种 BCG 疫苗是安全且有益的。 在所有情况下都将获得口头和书面知情同意。 BHP 在两个 HDSS 健康中心为所有评估合格的婴儿提供医疗咨询，无论是否符合资格或母亲/监护人是否选择参与。 基本药物可通过 PIMI 计划免费获得，但如果在试验期间用完或 PIMI 计划中断，必和必拓将提供基本药物作为备用。 如果孩子出现淋巴结炎，鼓励母亲带孩子到健康中心就诊。

研究方案将提交给几内亚比绍的伦理委员会批准，并提交给丹麦的中央伦理委员会进行协商批准。 将任命一名当地临床监督员来监督该研究。