GnRH拮抗薬ICSIサイクル中の反応不良患者における最終卵母細胞成熟のための2つのプロトコルの比較

卵巣反応不良 (POR) には、体外受精治療のために紹介された女性のかなりの割合 (9 ～ 24 %) が含まれており、そのほとんどが生殖年齢後期にあります。(1、2) 「ボローニャ基準」によれば、患者は次の 3 つの条件に基づいて POR として分類されます。以下の特徴が 2 つ以上存在する場合です。1) 母体の年齢が高い (>40 歳)。 2）以前の卵巣反応の不良（周期がキャンセルされたか、従来のプロトコールで卵母細胞が3個未満）。 3）異常な卵巣予備能検査（胞状卵胞数5〜7卵胞または抗ミュラー管ホルモン0.5〜1.1ng/ml）。 POR 診断には、これらの基準のうち 2 つが必要です。 さらに、言及されている他の基準がない場合でも、最大刺激後の POR を 2 サイクル行うだけで、患者を反応不良として分類するのに十分です。 (3)

実際、POR カテゴリ全体の出生率は低いです (1 サイクルあたり約 6 %)。(4,5) ただし、40 歳未満の患者は、主に卵子の質が優れているため、高齢の患者に比べて予後が大幅に良好です。(6) 反応不良者の体外受精サイクルの結果を改善する試みには、さまざまな黄体期の前処理、卵巣刺激用量の増加、さまざまなサプリメントの追加など、卵巣刺激プロトコルのステップを変更することが含まれていました。 これまでのところ、ほとんどの修正は限定的な成功しか収めていないため、反応が不十分な患者にとって最適なプロトコルは依然として見つかりません。(7)

ESHREは2019年に、GnRHアンタゴニストとGnRHアゴニストは、予測される低反応者に対して同等に推奨されると述べました。 (8)

最終的な卵子成熟のトリガーは、生殖補助医療 (ART) における最も重要な成功要因の 1 つです。 卵母細胞の成熟とは、卵母細胞が減数分裂前期 I から中期 II に進むことを可能にする減数分裂停止の解除を指します。 顆粒膜細胞と卵母細胞の間のギャップ結合を破壊することによって黄体形成ホルモン（LH）が急増すると、卵細胞質への成熟阻害因子の流れが阻害され、サイクリックAMP（cAMP）濃度の低下が引き起こされます。 cAMP 濃度の低下は、次に Ca と成熟促進因子 (MPF) の濃度を増加させます。これらは、卵母細胞の減数分裂の再開と、LH サージの約 36 時間後の卵胞破裂と排卵を引き起こす卵母細胞-卵丘複合体の破壊に不可欠です。(9) )

これまで、採卵の 34 ～ 36 時間前に 5,000 IU ～ 10,000 IU の hCG を投与することが、世界中の体外受精サイクルにおける最終卵母細胞成熟の誘導の標準プロトコールでした。 伝統的に、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン (hCG) は、LH との分子的および生物学的類似性により、卵母細胞成熟のトリガーとして選択されてきました。(10)

ゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) アゴニストは、Gonen らによって卵母細胞の最終成熟のために初めて提案されました。 FSH と LH の両方の内因性放出を引き起こすことができるため、1990 年に発見されました。(11) LH サージの平均持続時間は約 34 時間と短く、自然周期の持続時間である 48 時間に似ており (12)、高反応者の卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) の発生率を効果的に減少させます (13,14)。 しかし、GnRH アゴニストをトリガーとして置き換えると、いくつかの問題が表面化しました。 空卵胞症候群のリスクは、最適以下の LH サージによる単独の GnRH アゴニスト誘発後に増加することが報告されており (15)、さらに、早期流産の増加と妊娠継続率の低下が複数の研究で指摘されています。 (16,17) ) そのため、デュアル トリガーのアイデアが開発されました。(18) 実際、デュアルトリガーの hCG コンポーネントは、研究対象集団の約 2.71% で発生する GnRH アゴニストに対する反応不良の場合の救済トリガーとして機能する可能性があります (19)。 卵母細胞の最終成熟のために GnRH アゴニストと hCG を組み合わせることで、両方の利点が得られます。 HCG 投与単独でも卵胞刺激ホルモン (FSH) 活性は生じませんが、GnRH アゴニストは内因性 FSH および LH サージを放出し、より生理的な反応を引き起こします。

さらに、デュアルトリガーによるもう一つの提案された利点は、GnRH-a 成分による子宮内膜受容性の潜在的な増強です。 ヒト GnRH メッセンジャーのリボ核酸 (mRNA) 発現の両方のアイソフォームの有意な上昇が、ヒトの月経周期の分泌期で検出されており (20-22)、子宮内膜受容性の調節におけるこれらのホルモンの役割の可能性を示しています。 (20,23) ） 具体的には、ヒト絨毛外細胞栄養膜細胞および脱落膜間質細胞を用いたインビトロ研究では、GnRHが脱落膜化と栄養膜浸潤の重要な成分であるウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子を活性化する能力を実証した(24,25)。 したがって、着床率を向上させる手段として、黄体サポート療法の一部として GnRH-a を含めることが検討されてきました。

その開発以来、複数の研究により、正常反応者における最終卵母細胞成熟にデュアルトリガーを使用する利点が示されており(16,26)、回収卵母細胞、MII卵母細胞の総数、胚着床率、臨床妊娠率、および臨床的妊娠率の改善が含まれます。出生率。(27) 527 人の患者を含む 4 つの研究を含む 2018 年の利用可能なメタ分析からの証拠では、デュアルトリガー後に臨床妊娠率が大幅に改善されたことがわかりました。(28) しかし、卵巣反応が不良な患者（POR）の場合、状況はそれほど明確ではありません。

ESHREは2019年に、正常な卵巣反応者にはデュアルトリガーは推奨されないと述べた。 しかし、POR に関する明確な推奨事項はなく、POR におけるデュアル トリガーを評価するために適切に設計されたランダム化対照試験を実施する必要性が生じました。 .(29,30)