JÄMFÖR TVÅ PROTOKOLL FÖR SLUTLIG OOCYTMOGNAD HOS DÅLIGA RESPONERS SOM GENOMGÅR GnRH-ANTAGONISTISKA ICSI-cykler

Dålig ovarierespons (POR) inkluderar en betydande andel kvinnor som remitteras till IVF-behandlingar (från 9 till 24 %), av vilka de flesta är i sen reproduktiv ålder.(1,2) Enligt "Bolognakriterierna" klassificeras patienter som POR baserat på tre tillstånd: om två eller flera av följande egenskaper är närvarande: 1) moderns hög ålder (>40 år); 2) ett tidigare dåligt äggstockssvar (cykler avbrutna eller <3 oocyter med ett konventionellt protokoll); 3) ett onormalt äggstocksreservtest (antral follikelantal 5-7 folliklar eller anti-Mullerian hormon 0,5-1,1 ng/ml). Två av dessa kriterier krävs för en POR-diagnos. Dessutom är två cykler med POR efter maximal stimulering tillräckliga för att klassificera en patient som en dålig responder även i frånvaro av andra nämnda kriterier. (3)

Faktum är att antalet levande födslar i hela POR-kategorin är låg (cirka 6 % per cykel).(4,5) patienter <40 år har dock en signifikant bättre prognos jämfört med äldre patienter, främst på grund av bättre oocytkvalitet.(6) Försök att förbättra resultaten av IVF-cykeln för patienter som inte svarade inkluderade modifiering av stegen i protokoll för äggstocksstimulering, såsom olika förbehandlingar i lutealfas, ökade äggstocksstimuleringsdoser samt tillägg av olika kosttillskott. Hittills har de flesta av ändringarna haft begränsad framgång, därför har det optimala protokollet för fattiga svarspersoner förblivit svårfångade.(7)

ESHRE under 2019 uppgav att GnRH-antagonister och GnRH-agonister rekommenderas lika för förutsagda lågsvarare. (8)

Den slutliga utlösaren för oocytmognad är en av de viktigaste framgångsfaktorerna inom assisterad reproduktionsteknologi (ART). Oocytmognad hänvisar till en frisättning av meiotiskt stopp som tillåter oocyter att avancera från profas I till metafas II av meios. En ökning av luteiniserande hormon (LH) genom att demontera gap-övergångarna mellan granulosaceller och oocyter hämmar flödet av mognadshämmande faktorer till ooplasm och orsakar minskning av koncentrationen av cyklisk AMP (cAMP). Minskad koncentration av cAMP ökar i sin tur koncentrationen av Ca och mognadsfrämjande faktor (MPF), som är väsentliga för återupptagandet av meios i oocyter och störning av oocyt-cumulus-komplexet som utlöser follikelruptur och ägglossning ca 36 timmar LH-ökningen.(9 )

Tills nu har administrering av 5000 IE till 10 000 IE hCG 34-36 timmar före oocythämtning varit standardprotokollet för induktion av slutlig oocytmognad i IVF-cykler över hela världen. Traditionellt har humant koriongonadotropin (hCG) varit den utlösande faktorn för oocytmognad på grund av dess molekylära och biologiska likhet med LH.(10)

Gonadotropin-frisättande hormon (GnRH) agonister föreslogs först för slutlig oocytmognad av Gonen et al. 1990, eftersom det kan utlösa endogen frisättning av både FSH och LH.(11) Med en kortare genomsnittlig varaktighet av LH-ökningen på cirka 34 timmar, liknar den den naturliga cykellängden på 48 timmar,(12), vilket effektivt minskar förekomsten av ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS) hos patienter med hög respons.(13,14) Vissa problem uppstod dock med substitution av GnRH-agonister som trigger. Risken för tomt follikelsyndrom rapporterades vara ökad efter isolerad GnRH-agonisttrigger på grund av en suboptimal LH-ökning(15), dessutom noterades ökad tidig graviditetsförlust och minskad frekvens av pågående graviditet i flera studier.(16,17 ) Som sådan utvecklades idén om en dubbel trigger.(18) Faktum är att hCG-komponenten i dubbel trigger skulle kunna fungera som en räddningstrigger vid dåligt svar på GnRH-agonist, vilket förekommer hos cirka 2,71 % av en studiepopulation.(19) Genom att kombinera GnRH-agonist och hCG för den slutliga oocytmognaden får vi fördelarna med båda. HCG-administration ensam producerar inte heller follikelstimulerande hormon (FSH) aktivitet, medan GnRH-agonist frisätter en endogen FSH- och LH-ökning, vilket resulterar i ett mer fysiologiskt svar.

Dessutom är en annan föreslagen fördel med dubbel trigger potentiell förbättring av endometriell mottaglighet av GnRH-a-komponenten. Signifikant förhöjning av båda isoformerna av uttrycket av human GnRH-budbärarribonukleinsyra (mRNA) har upptäckts i den sekretoriska fasen av den mänskliga menstruationscykeln (20-22), vilket indikerar den möjliga rollen av dessa hormoner i regleringen av endometriemottaglighet.(20,23) ) Specifikt har in vitro-studier med humana extravillösa cytotrofoblaster och decidualstromaceller visat förmågan hos GnRH att aktivera plasminogenaktivator av urokinastyp, en nyckelkomponent i decidualisering och trofoblastinvasion.(24,25) Därför har inkludering av GnRH-a som en del av luteal stödbehandling undersökts som ett sätt att förbättra implantationshastigheten.

Sedan dess utveckling har flera undersökningar visat fördelarna med att använda en dubbel trigger för slutlig oocytmognad hos normala svarspersoner (16,26) inklusive en förbättring av det totala antalet hämtade oocyter, MII oocyter, graden av embryoimplantation, klinisk graviditet och levande födelsetal.(27) Bevis från tillgänglig metaanalys 2018 som involverade fyra studier inklusive 527 patienter fann en signifikant förbättrad klinisk graviditetsfrekvens efter dubbel trigger.(28) Emellertid är situationen mindre tydlig för patienter med fattiga äggstockar (POR).

ESHRE under 2019 uppgav att dubbel triggning inte rekommenderas för normala ovariesvarare. Det fanns dock ingen tydlig rekommendation angående POR, vilket gav upphov till behovet av att utföra en väldesignad randomiserad kontrollerad studie för utvärdering av dubbel triggning i POR. .(29,30)