PORÓWNANIE DWÓCH PROTOKOŁÓW DO KOŃCOWEGO DOJRZEWANIA OOCYTÓW U OSÓB ŹLE ODPOWIADAJĄCYCH PODCZAS CYKLI ICSI ANTAGONISTY GnRH

Słabo reagujące jajniki (POR) obejmują znaczny odsetek kobiet skierowanych na leczenie IVF (w ​​zakresie od 9 do 24%), z których większość jest w późnym wieku rozrodczym.(1,2) Zgodnie z „kryteriami bolońskimi” pacjentki klasyfikuje się jako POR na podstawie trzech warunków: jeśli występują co najmniej dwie z następujących cech: 1) zaawansowany wiek matki (>40 lat); 2) poprzednia słaba odpowiedź jajników (cykle anulowane lub <3 oocyty z konwencjonalnym protokołem); 3) nieprawidłowy test rezerwy jajnikowej (liczba pęcherzyków antralnych 5-7 pęcherzyków lub hormon anty-Mullerowski 0,5-1,1 ng/ml). Dwa z tych kryteriów są wymagane do rozpoznania POR. Ponadto dwa cykle z POR po maksymalnej stymulacji są wystarczające do zaklasyfikowania pacjenta jako słabo reagującego nawet przy braku innych wymienionych kryteriów. (3)

W rzeczywistości wskaźnik urodzeń żywych w całej kategorii POR jest niski (około 6% na cykl).(4,5) jednak pacjenci <40 lat mają znacznie lepsze rokowanie w porównaniu ze starszymi pacjentkami, głównie ze względu na lepszą jakość oocytów.(6) Próby poprawy wyników cyklu IVF u osób słabo reagujących obejmowały modyfikację etapów protokołów stymulacji jajników, takich jak różne wstępne zabiegi fazy lutealnej, zwiększenie dawek stymulacji jajników, a także dodanie różnych suplementów. Jak dotąd większość modyfikacji odniosła ograniczony sukces, dlatego optymalny protokół dla osób słabo reagujących pozostaje nieuchwytny.(7)

ESHRE w 2019 roku stwierdził, że antagoniści GnRH i agoniści GnRH są w równym stopniu zalecani dla przewidywanych osób z niską odpowiedzią. (8)

Ostateczny czynnik wyzwalający dojrzewanie oocytów jest jednym z najważniejszych kluczowych czynników sukcesu w technologiach wspomaganego rozrodu (ART). Dojrzewanie oocytów odnosi się do uwolnienia zatrzymania mejotycznego, które umożliwia oocytom przejście od profazy I do metafazy II mejozy. Wybuch hormonu luteinizującego (LH) poprzez rozbijanie połączeń szczelinowych między komórkami ziarnistymi a oocytem hamuje przepływ czynników hamujących dojrzewanie do ooplazmy i powoduje spadek stężenia cyklicznego AMP (cAMP). Zmniejszone stężenie cAMP z kolei zwiększa stężenie Ca i czynnika sprzyjającego dojrzewaniu (MPF), które są niezbędne do wznowienia mejozy w oocycie i przerwania kompleksu oocyt-wzgórek, wywołując pęknięcie pęcherzyka i owulację około 36 h po skoku LH.(9 )

Do tej pory podawanie 5000 IU do 10 000 IU hCG 34-36 h przed pobraniem oocytów było standardowym protokołem indukcji ostatecznego dojrzewania oocytów w cyklach IVF na całym świecie. Tradycyjnie, ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG) była wybieranym wyzwalaczem dojrzewania oocytów ze względu na jej molekularne i biologiczne podobieństwo do LH.(10)

Gonen i in. w 1990 r., ponieważ jest w stanie wywołać endogenne uwalnianie zarówno FSH, jak i LH.(11) Przy krótszym średnim czasie trwania wyrzutu LH wynoszącym około 34 godziny, jest on podobny do naturalnego czasu trwania cyklu wynoszącego 48 godzin,(12) skutecznie zmniejszając częstość występowania zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS) u osób z wysoką reakcją.(13,14) Jednak pojawiły się pewne problemy z zastąpieniem agonistów GnRH jako wyzwalacza. Zgłaszano, że ryzyko wystąpienia zespołu pustego pęcherzyka nasila się po wyzwoleniu izolowanego agonisty GnRH z powodu suboptymalnego wyrzutu LH(15), ponadto w wielu badaniach odnotowano zwiększoną utratę wczesnej ciąży i zmniejszoną częstość trwającej ciąży.(16,17 ) W związku z tym opracowano pomysł podwójnego wyzwalacza.(18) Rzeczywiście, składnik hCG podwójnego wyzwalacza może służyć jako wyzwalacz ratunkowy w przypadku słabej odpowiedzi na agonistę GnRH, co występuje u około 2,71% badanej populacji.(19) Łącząc agonistę GnRH i hCG w celu ostatecznego dojrzewania oocytów, uzyskujemy korzyści z obu. Samo podawanie HCG również nie powoduje aktywności hormonu folikulotropowego (FSH), podczas gdy agonista GnRH uwalnia endogenny wzrost FSH i LH, co skutkuje bardziej fizjologiczną odpowiedzią.

Ponadto kolejną proponowaną zaletą podwójnego wyzwalacza jest potencjalne zwiększenie receptywności endometrium przez składnik GnRH-a. Znaczący wzrost ekspresji obu izoform ludzkiego kwasu rybonukleinowego (mRNA) przekaźnika GnRH wykryto w fazie wydzielniczej cyklu miesiączkowego u ludzi(20-22), co wskazuje na możliwą rolę tych hormonów w regulacji receptywności endometrium.(20,23 ) Konkretnie, badania in vitro na ludzkich pozakosmkowych cytotrofoblastach i doczesnych komórkach zrębu wykazały zdolność GnRH do aktywacji aktywatora plazminogenu typu urokinazy, kluczowego składnika decydualizacji i inwazji trofoblastu.(24,25) Dlatego włączenie GnRH-a jako części schematu wspomagania fazy lutealnej zostało zbadane jako sposób na poprawę wskaźnika implantacji.

Od czasu jego opracowania wiele badań wykazało korzyści wynikające z zastosowania podwójnego wyzwalacza dla ostatecznego dojrzewania oocytów u osób z prawidłową odpowiedzią(16,26), w tym poprawę całkowitej liczby pobranych oocytów, oocytów MII, wskaźników implantacji zarodka, ciąży klinicznej i wskaźnik urodzeń żywych.(27) Dowody z dostępnej metaanalizy przeprowadzonej w 2018 r. obejmującej cztery badania z udziałem 527 pacjentek wykazały znaczną poprawę wskaźnika ciąż klinicznych po zastosowaniu podwójnego wyzwalacza.(28) Jednak w przypadku słabo reagujących jajników (POR) sytuacja jest mniej jednoznaczna.

ESHRE w 2019 roku stwierdził, że podwójne wyzwalanie nie jest zalecane u osób z prawidłową odpowiedzią jajników. Nie było jednak jasnych zaleceń dotyczących POR, co spowodowało konieczność przeprowadzenia dobrze zaprojektowanego, randomizowanego, kontrolowanego badania w celu oceny podwójnego wyzwalania w POR. .(29,30)