VERTAILEVAT KAHDEN PROTOKOLLAA LOPULLISELLE OOSYTTIEN KYPTYMISELLE HEIKKOISSA GnRH-ANTAGONISTIN ICSI-SYKLEISSÄ

Huono munasarjaresponsi (POR) sisältää merkittävän osan IVF-hoitoon lähetetyistä naisista (9–24 %), joista suurin osa on myöhäisessä lisääntymisiässä.(1,2) "Bolognan kriteerien" mukaan potilaat luokitellaan POR:iksi kolmen ehdon perusteella: jos kaksi tai useampi seuraavista piirteistä on läsnä: 1) edennyt äidin ikä (> 40 vuotta); 2) aikaisempi huono munasarjojen vaste (jaksot peruttu tai <3 munasolua tavanomaisella protokollalla); 3) epänormaali munasarjojen varantotesti (antraalisten follikkelien määrä 5-7 tai anti-Muller-hormoni 0,5-1,1 ng/ml). Kaksi näistä kriteereistä vaaditaan POR-diagnoosille. Lisäksi kaksi POR-sykliä maksimaalisen stimulaation jälkeen riittää luokittelemaan potilaan huonosti reagoivaksi, vaikka muita mainittuja kriteerejä ei ole. (3)

Itse asiassa elävänä syntyvyys koko POR-kategoriassa on huono (noin 6 % kiertoa kohti).(4,5) Kuitenkin alle 40-vuotiailla potilailla on huomattavasti parempi ennuste kuin vanhemmilla potilailla, mikä johtuu pääasiassa paremmasta munasolujen laadusta.(6) Yritykset parantaa IVF-syklin tuloksia huonosti reagoineille sisälsivät munasarjojen stimulaatioprotokollan vaiheiden muuttamisen, kuten erilaiset luteaalivaiheen esikäsittelyt, munasarjojen stimulaatioannosten lisääminen sekä erilaisten lisäravinteiden lisääminen. Toistaiseksi useimpien muutosten menestys on ollut rajallinen, joten optimaalinen protokolla huonoille reagoijille on jäänyt vaikeaksi.(7)

ESHRE totesi vuonna 2019, että GnRH-antagonisteja ja GnRH-agonisteja suositellaan yhtä hyvin ennustetuille heikosti reagoiville. (8)

Lopullinen munasolun kypsymisen laukaisin on yksi tärkeimmistä avaintekijöistä avusteisissa lisääntymistekniikoissa (ART). Oosyyttien kypsyminen tarkoittaa meioottisen pysähtymisen vapautumista, joka mahdollistaa munasolujen edetmisen meioosin profaasista I metafaasiin II. Luteinisoivan hormonin (LH) nousu purkamalla granulosasolujen ja munasolujen välisiä rakoliitoksia estää kypsymistä estävien tekijöiden virtauksen munasoluun ja aiheuttaa syklisen AMP:n (cAMP) pitoisuuden laskua. Vähentynyt cAMP:n pitoisuus puolestaan ​​lisää Ca:n ja kypsymistä edistävän tekijän (MPF) pitoisuutta, jotka ovat välttämättömiä munasolun meioosin uudelleen alkamiselle ja munasolukertymäkompleksin hajoamiselle, mikä laukaisee follikulaarisen repeämisen ja ovulaation noin 36 tunnin kuluttua LH-aaltovirrasta.(9) )

Tähän asti 5 000 IU - 10 000 IU hCG:n antaminen 34–36 tuntia ennen munasolun ottamista on pysynyt vakioprotokollana munasolujen lopullisen kypsymisen induktiossa IVF-sykleissä maailmanlaajuisesti. Perinteisesti ihmisen koriongonadotropiini (hCG) on ollut oosyyttien kypsymisen laukaisin, koska se on molekyylisesti ja biologisesti samankaltainen LH:n kanssa.(10)

Gonen et ai. ehdottivat ensimmäisenä gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonisteja lopullista munasolun kypsymistä varten. vuonna 1990, koska se pystyy laukaisemaan sekä FSH:n että LH:n endogeenisen vapautumisen.(11) Lyhyemmällä keskimääräisellä noin 34 tunnin LH-aaltojaksolla se on samanlainen kuin luonnollisen syklin kesto 48 tuntia(12), mikä vähentää tehokkaasti munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän (OHSS) ilmaantuvuutta potilailla, joilla on korkea vaste (13,14). Kuitenkin joitain ongelmia ilmaantui GnRH-agonistien korvaamisen laukaisijana. Tyhjän follikkelin oireyhtymän riskin raportoitiin lisääntyneen yksittäisen GnRH-agonistilaukaisun seurauksena, mikä johtuu suboptimaalisesta LH-huippusta(15). Lisäksi useissa tutkimuksissa havaittiin lisääntyneen raskauden katkeamisen ja jatkuvan raskauden vähentymisen.(16,17) ) Sellaisenaan kehitettiin ajatus kaksoiskäynnistimestä.(18) Itse asiassa kaksoislaukaisimen hCG-komponentti voisi toimia pelastuslaukaisimena, jos vaste GnRH-agonistille on huono, mitä esiintyy noin 2,71 %:lla tutkimuspopulaatiosta.(19) Yhdistämällä GnRH-agonistin ja hCG:n lopullista munasolun kypsymistä varten saamme molempien edut. HCG:n antaminen yksin ei myöskään tuota follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) aktiivisuutta, kun taas GnRH-agonisti vapauttaa endogeenisen FSH- ja LH-piikin, mikä johtaa fysiologisempaan vasteeseen.

Lisäksi toinen ehdotettu etu kaksoislaukaisulla on GnRH-a-komponentin mahdollinen lisääntyminen kohdun limakalvon vastaanotossa. Ihmisen kuukautiskierron eritysvaiheessa on havaittu molempien ihmisen GnRH:n lähetti-ribonukleiinihapon (mRNA) ilmentymisen merkittävä lisääntyminen (20-22), mikä viittaa näiden hormonien mahdolliseen rooliin kohdun limakalvon vastaanoton säätelyssä (20,23). ) Erityisesti in vitro -tutkimukset ihmisen ekstravilloisilla sytotrofoblasteilla ja deciduaalisilla stroomasoluilla ovat osoittaneet GnRH:n kyvyn aktivoida urokinaasityyppistä plasminogeeniaktivaattoria, joka on keskeinen komponentti decidualisaatiossa ja trofoblastien invaasiossa (24,25). Siksi GnRH-a:n sisällyttämistä luteaalin tukihoitoon on tutkittu keinona parantaa implantaationopeutta.

Sen kehittämisen jälkeen useat tutkimukset ovat osoittaneet kaksoislaukaisimen käytön edut normaalien vasteen saaneiden oosyyttien lopulliseen kypsymiseen (16, 26), mukaan lukien haettujen oosyyttien kokonaismäärän, MII-oosyyttien, alkion istutusasteen, kliinisen raskauden ja elävä syntyvyys.(27) Todisteet saatavilla olevasta meta-analyysistä vuonna 2018, johon sisältyi neljä tutkimusta, joihin osallistui 527 potilasta, ja havaitsivat merkittävästi parantuneen kliinisen raskausprosentin kaksoislaukaisun jälkeen (28). Kuitenkin huonojen munasarjareagoijien (POR:iden) tilanne ei ole yhtä selvä.

ESHRE totesi vuonna 2019, että kaksoisliipaisua ei suositella normaaleille munasarjareagoijille. POR:ista ei kuitenkaan annettu selkeää suositusta, mikä johti tarpeeseen suorittaa hyvin suunniteltu satunnaistettu kontrolloitu koe POR:iden kaksoislaukaisujen arvioimiseksi. .(29,30)