COMPARACIÓN DE DOS PROTOCOLOS PARA LA MADURACIÓN FINAL DE LOS OVOCITOS EN RESPONDEDORAS POBRES SOMETIDAS A CICLOS DE ICSI CON ANTAGONISTAS DE GnRH

Las pacientes con respuesta ovárica deficiente (POR, por sus siglas en inglés) incluyen una proporción significativa de mujeres remitidas para tratamientos de FIV (que van del 9 al 24 %), la mayoría de las cuales se encuentran en edad reproductiva tardía.(1,2) Según los "criterios de Bolonia", los pacientes se clasifican como POR en función de tres condiciones: si se presentan dos o más de las siguientes características: 1) edad materna avanzada (> 40 años); 2) una mala respuesta ovárica previa (ciclos cancelados o <3 ovocitos con un protocolo convencional); 3) una prueba de reserva ovárica anormal (recuento de folículos antrales 5-7 folículos u hormona antimulleriana 0,5-1,1 ng/ml). Se requieren dos de estos criterios para un diagnóstico de POR. Además, dos ciclos con POR después de la estimulación máxima son suficientes para clasificar a un paciente como mal respondedor incluso en ausencia de otros criterios mencionados. (3)

De hecho, la tasa de nacidos vivos en toda la categoría POR es baja (alrededor del 6 % por ciclo).(4,5) sin embargo, las pacientes <40 años tienen un pronóstico significativamente mejor en comparación con las pacientes mayores, principalmente debido a una mejor calidad de los ovocitos.(6) Los intentos de mejorar los resultados del ciclo de FIV para las que respondieron mal incluyeron la modificación de los pasos de los protocolos de estimulación ovárica, como diferentes tratamientos previos de la fase lútea, el aumento de las dosis de estimulación ovárica, así como la adición de varios suplementos. Hasta el momento, la mayoría de las modificaciones han tenido un éxito limitado, por lo tanto, el protocolo óptimo para los pacientes con mala respuesta sigue siendo difícil de alcanzar.(7)

ESHRE en 2019 declaró que los antagonistas de GnRH y los agonistas de GnRH se recomiendan igualmente para los pacientes con baja respuesta prevista. (8)

El desencadenante de la maduración final de los ovocitos es uno de los factores clave de éxito más importantes en las tecnologías de reproducción asistida (TRA). La maduración de los ovocitos se refiere a la liberación de la detención meiótica que permite que los ovocitos avancen de la profase I a la metafase II de la meiosis. El aumento de la hormona luteinizante (LH) al desmantelar las uniones comunicantes entre las células de la granulosa y el ovocito inhibe el flujo de factores inhibidores de la maduración hacia el ooplasma y provoca una caída en la concentración de AMP cíclico (cAMP). La disminución de la concentración de AMPc, a su vez, aumenta la concentración de Ca y el factor promotor de la maduración (MPF), que son esenciales para la reanudación de la meiosis en el ovocito y la interrupción del complejo ovocito-cúmulo, lo que desencadena la ruptura folicular y la ovulación alrededor de las 36 h del pico de LH.(9 )

Hasta ahora, la administración de 5000 UI a 10 000 UI de hCG 34-36 h antes de la recuperación de los ovocitos seguía siendo el protocolo estándar para la inducción de la maduración final de los ovocitos en los ciclos de FIV en todo el mundo. Tradicionalmente, la gonadotropina coriónica humana (hCG) ha sido el desencadenante de elección para la maduración de los ovocitos debido a su similitud molecular y biológica con la LH.(10)

Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) fueron sugeridos por primera vez para la maduración final de los ovocitos por Gonen et al. en 1990, ya que es capaz de desencadenar la liberación endógena tanto de FSH como de LH.(11) Con una duración media más corta del aumento de LH de aproximadamente 34 horas, es similar a la duración del ciclo natural de 48 horas,(12) reduciendo efectivamente la incidencia del Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHEO) en las respondedoras altas.(13,14) Sin embargo, surgieron algunos problemas con la sustitución de los agonistas de GnRH como disparadores. Se informó que el riesgo de síndrome del folículo vacío aumentó después de la activación aislada del agonista de GnRH debido a un aumento subóptimo de LH(15), además, múltiples estudios observaron un aumento de la pérdida temprana del embarazo y una disminución de las tasas de embarazo en curso.(16,17) ) Como tal, se desarrolló la idea de un gatillo dual.(18) De hecho, el componente hCG del disparador dual podría servir como disparador de rescate en caso de una respuesta deficiente al agonista de la GnRH, que ocurre en aproximadamente el 2,71 % de la población de estudio.(19) Al combinar el agonista de GnRH y la hCG para la maduración final del ovocito, obtenemos los beneficios de ambos. La administración de HCG sola tampoco produce actividad de la hormona estimulante del folículo (FSH), mientras que el agonista de GnRH libera un aumento endógeno de FSH y LH, lo que resulta en una respuesta más fisiológica.

Además, otra ventaja propuesta con el disparador dual es la mejora potencial de la receptividad endometrial por el componente GnRH-a. Se ha detectado una elevación significativa de ambas isoformas de la expresión del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la GnRH humana en la fase secretora del ciclo menstrual humano,(20-22) lo que indica el posible papel de estas hormonas en la regulación de la receptividad endometrial.(20,23) ) Específicamente, los estudios in vitro con citotrofoblastos extravellosos humanos y células del estroma decidual han demostrado la capacidad de la GnRH para activar el activador del plasminógeno tipo uroquinasa, un componente clave en la decidualización y la invasión del trofoblasto.(24,25) Por lo tanto, la inclusión de GnRH-a como parte del régimen de soporte lúteo se ha explorado como un medio para mejorar la tasa de implantación.

Desde su desarrollo, múltiples investigaciones han demostrado los beneficios de usar un activador dual para la maduración final de ovocitos en respondedoras normales,(16,26) incluyendo una mejora en el número total de ovocitos recuperados, ovocitos MII, tasas de implantación embrionaria, embarazo clínico y tasas de nacidos vivos.(27) La evidencia del metanálisis disponible en 2018 que involucró cuatro estudios que incluyeron a 527 pacientes encontró una tasa de embarazo clínico significativamente mejorada después de la activación dual.(28) Sin embargo, para las pacientes con respuesta ovárica deficiente (POR), la situación es menos clara.

ESHRE en 2019 declaró que no se recomienda la activación dual en respondedores ováricos normales. Sin embargo, no hubo una recomendación clara con respecto a las POR, lo que dio lugar a la necesidad de realizar un ensayo controlado aleatorio bien diseñado para la evaluación de la activación dual en las POR. .(29,30)