POROVNÁNÍ DVOU PROTOKOLŮ KONEČNÉHO VYZRÁNÍ OOCYTŮ U NEDOSTATKÝCH RESPONDENTŮ PODCHÁZEJÍCÍCH CYKLY ICSI ANTAGONISTŮ GnRH

Slabé ovariální respondéry (POR) zahrnují významnou část žen doporučených na IVF léčbu (v rozmezí od 9 do 24 %), z nichž většina je v pozdním reprodukčním věku.(1,2). Podle „Boloňských kritérií“ jsou pacienti klasifikováni jako POR na základě tří podmínek: pokud jsou přítomny dva nebo více z následujících znaků: 1) pokročilý věk matky (>40 let); 2) předchozí špatná ovariální odpověď (cykly zrušeny nebo <3 oocyty s konvenčním protokolem); 3) abnormální test ovariální rezervy (počet antrálních folikulů 5-7 folikulů nebo anti-Mullerův hormon 0,5-1,1 ng/ml). Dvě z těchto kritérií jsou vyžadována pro diagnózu POR. Kromě toho dva cykly s POR po maximální stimulaci postačují k tomu, aby byl pacient klasifikován jako slabě respondér i v případě absence dalších zmíněných kritérií. (3)

Ve skutečnosti je míra porodnosti v celé kategorii POR nízká (asi 6 % na cyklus).(4,5) nicméně pacientky <40 let mají výrazně lepší prognózu ve srovnání se staršími pacientkami, a to především díky lepší kvalitě oocytů.(6) Pokusy o zlepšení výsledků IVF cyklu u pacientek se slabou odezvou zahrnovaly modifikaci kroků ovariálních stimulačních protokolů, jako je různé předléčení luteální fáze, zvýšení dávek ovariální stimulace a také přidání různých doplňků. Doposud měla většina modifikací omezený úspěch, a proto optimální protokol pro slabé respondéry zůstal nepolapitelný.(7)

ESHRE v roce 2019 uvedl, že antagonisté GnRH a agonisté GnRH jsou stejně doporučováni pro předpokládanou nízkou odpověď. (8)

Spouštěč konečného zrání oocytů je jedním z nejdůležitějších klíčových faktorů úspěchu v technologiích asistované reprodukce (ART). Zrání oocytů označuje uvolnění meiotické zástavy, které umožňuje oocytům postupovat z profáze I do metafáze II meiózy. Prudký nárůst luteinizačního hormonu (LH) odstraněním mezerových spojů mezi granulózními buňkami a oocytem inhibuje tok inhibičních faktorů zrání do ooplazmy a způsobuje pokles koncentrace cyklického AMP (cAMP). Snížená koncentrace cAMP zase zvyšuje koncentraci Ca a faktoru podporujícího maturaci (MPF), které jsou nezbytné pro obnovení meiózy v oocytu a narušení komplexu oocyt-cumulus spouštějící rupturu folikulu a ovulaci asi 36 hodin po nárůstu LH.(9) )

Až dosud zůstávalo celosvětově standardním protokolem pro indukci konečného zrání oocytů v cyklech IVF podávání 5000 IU až 10 000 IU hCG 34–36 hodin před odběrem oocytů. Tradičně byl lidský choriový gonadotropin (hCG) spouštěčem volby pro zrání oocytů díky jeho molekulární a biologické podobnosti s LH.(10)

Agonisté hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) byli poprvé navrženi pro konečné zrání oocytů Gonenem et al. v roce 1990, protože je schopen vyvolat endogenní uvolňování FSH i LH.(11) S kratší průměrnou dobou trvání nárůstu LH kolem 34 hodin je podobná délce přirozeného cyklu 48 hodin,(12) účinně snižuje výskyt ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS) u pacientů s vysokou odezvou.(13,14) Některé problémy se však objevily se substitucí agonistů GnRH jako spouštěče. Riziko syndromu prázdného folikulu bylo hlášeno jako zvýšené po izolovaném spouštění GnRH-agonisty v důsledku suboptimálního nárůstu LH(15), navíc bylo v mnoha studiích zaznamenáno zvýšené ztráty v časném těhotenství a snížená míra probíhajícího těhotenství.(16,17 ) Jako taková byla vyvinuta myšlenka duální spouště.(18) Složka hCG duálního spouštění by totiž mohla sloužit jako záchranný spouštěč v případě slabé odpovědi na GnRH-agonistu, která se vyskytuje asi u 2,71 % studované populace.(19) Kombinací agonisty GnRH a hCG pro konečné zrání oocytů získáme výhody obou. Samotné podávání HCG také nevyvolává aktivitu folikuly stimulujícího hormonu (FSH), zatímco GnRH-agonista uvolňuje endogenní FSH a LH nárůst, což má za následek více fyziologickou odpověď.

Kromě toho další navrhovanou výhodou s duálním spouštěním je potenciální zvýšení vnímavosti endometria pomocí složky GnRH-a. V sekreční fázi lidského menstruačního cyklu byla zjištěna významná elevace obou izoforem exprese lidského posla ribonukleové kyseliny (mRNA) u člověka(20-22), což ukazuje na možnou roli těchto hormonů v regulaci vnímavosti endometria.(20,23 ) Konkrétně studie in vitro s lidskými extravilózními cytotrofoblasty a buňkami deciduálního stromatu prokázaly schopnost GnRH aktivovat aktivátor plazminogenu typu urokinázy, klíčovou složku při decidualizaci a invazi trofoblastů.(24,25) Proto bylo zkoumáno zahrnutí GnRH-a jako součásti luteálního podpůrného režimu jako prostředek ke zlepšení rychlosti implantace.

Od svého vývoje mnoho výzkumů prokázalo výhody použití duálního spouštěče pro konečné zrání oocytů u normálních respondérů,(16,26) včetně zlepšení celkového počtu získaných oocytů, MII oocytů, rychlosti implantace embryí, klinického těhotenství a živá porodnost.(27) Důkazy z dostupné metaanalýzy v roce 2018 zahrnující čtyři studie zahrnující 527 pacientek zjistily významně zlepšenou míru klinického těhotenství po duálním spouštění.(28) U slabých ovariálních respondérů (POR) je však situace méně jasná.

ESHRE v roce 2019 uvedl, že duální spouštění se nedoporučuje u normálních ovariálních respondérů. Neexistovalo však žádné jasné doporučení týkající se POR, což vedlo k potřebě provést dobře navrženou randomizovanou kontrolovanou studii pro hodnocení duálního spouštění u POR. .(29,30)