CONFRONTO DI DUE PROTOCOLLI PER LA MATURAZIONE FINALE DEGLI OOCITI IN SCARSI RISPONDENTI SOTTOPOSTI A CICLI ICSI GnRH-ANTAGONISTA

I poveri rispondenti ovarici (POR) includono una percentuale significativa di donne sottoposte a trattamenti di fecondazione in vitro (che vanno dal 9 al 24%), la maggior parte delle quali si trova in tarda età riproduttiva.(1,2) Secondo i "criteri di Bologna", i pazienti sono classificati come POR in base a tre condizioni: se sono presenti due o più delle seguenti caratteristiche: 1) età materna avanzata (>40 anni); 2) una precedente scarsa risposta ovarica (cicli annullati o <3 ovociti con un protocollo convenzionale); 3) un test di riserva ovarica anormale (conta follicolo antrale 5-7 follicoli o ormone antimulleriano 0,5-1,1 ng/ml). Due di questi criteri sono richiesti per una diagnosi di POR. Inoltre, due cicli con POR dopo la stimolazione massima sono sufficienti per classificare un paziente come uno scarso responder anche in assenza di altri criteri citati. (3)

Infatti il ​​tasso di nati vivi nell'intera categoria POR è scarso (circa il 6 % per ciclo).(4,5) tuttavia le pazienti <40 anni hanno una prognosi significativamente migliore rispetto alle pazienti più anziane, principalmente grazie alla migliore qualità degli ovociti.(6) I tentativi di migliorare i risultati del ciclo di fecondazione in vitro per i soggetti con scarsa risposta includevano la modifica delle fasi dei protocolli di stimolazione ovarica, come diversi pretrattamenti della fase luteale, l'aumento delle dosi di stimolazione ovarica e l'aggiunta di vari integratori. Finora, la maggior parte delle modifiche ha avuto un successo limitato, pertanto, il protocollo ottimale per i pazienti con scarsa risposta è rimasto sfuggente.(7)

ESHRE nel 2019 ha affermato che gli antagonisti del GnRH e gli agonisti del GnRH sono ugualmente raccomandati per i soggetti con bassa risposta prevista. (8)

L'innesco finale della maturazione degli ovociti è uno dei più importanti fattori chiave di successo nelle tecnologie di riproduzione assistita (ART). La maturazione degli ovociti si riferisce a un rilascio dell'arresto meiotico che consente agli ovociti di avanzare dalla profase I alla metafase II della meiosi. L'aumento dell'ormone luteinizzante (LH) smantellando le giunzioni tra le cellule della granulosa e l'ovocita inibisce il flusso di fattori inibitori della maturazione nell'ooplasma e provoca un calo della concentrazione di AMP ciclico (cAMP). La diminuzione della concentrazione di cAMP a sua volta aumenta la concentrazione di Ca e del fattore di promozione della maturazione (MPF), che sono essenziali per la ripresa della meiosi nell'ovocita e la rottura del complesso ovocita-cumulo che innesca la rottura follicolare e l'ovulazione circa 36 ore dopo il picco di LH.(9 )

Fino ad ora, la somministrazione di 5000 UI a 10.000 UI di hCG 34-36 ore prima del prelievo degli ovociti è rimasto il protocollo standard per l'induzione della maturazione finale degli ovociti nei cicli di fecondazione in vitro in tutto il mondo. Tradizionalmente, la gonadotropina corionica umana (hCG) è stata l'innesco preferito per la maturazione degli ovociti a causa della sua somiglianza molecolare e biologica con LH.(10)

Gli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) sono stati inizialmente suggeriti per la maturazione finale degli ovociti da Gonen et al. nel 1990, in quanto è in grado di innescare il rilascio endogeno sia di FSH che di LH.(11) Con una durata media più breve del picco di LH di circa 34 ore, è simile alla durata naturale del ciclo di 48 ore,(12) riducendo efficacemente l'incidenza della sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) nei soggetti ad alta risposta.(13,14) Tuttavia, sono emersi alcuni problemi con la sostituzione degli agonisti del GnRH come trigger. È stato riportato che il rischio di sindrome del follicolo vuoto è aumentato in seguito al trigger isolato di GnRH-agonista a causa di un picco subottimale di LH(15), inoltre, numerosi studi hanno notato un aumento dell'aborto precoce e una diminuzione dei tassi di gravidanza in corso.(16,17 ) In quanto tale, è stata sviluppata l'idea di un doppio grilletto.(18) In effetti, la componente hCG del dual trigger potrebbe servire come trigger di salvataggio in caso di scarsa risposta all'agonista del GnRH, che si verifica in circa il 2,71% di una popolazione di studio.(19) Combinando GnRH-agonista e hCG per la maturazione finale degli ovociti, otteniamo i benefici di entrambi. Anche la somministrazione di HCG da sola non produce l'attività dell'ormone follicolo-stimolante (FSH), mentre l'agonista del GnRH rilascia un picco endogeno di FSH e LH, determinando una risposta più fisiologica.

Inoltre, un altro vantaggio proposto con il doppio trigger è il potenziale miglioramento della ricettività endometriale da parte del componente GnRH-a. Un aumento significativo di entrambe le isoforme dell'espressione dell'acido ribonucleico messaggero del GnRH umano (mRNA) è stato rilevato nella fase secretoria del ciclo mestruale umano,(20-22) indicando il possibile ruolo di questi ormoni nella regolazione della ricettività endometriale.(20,23) ) In particolare, studi in vitro con citotrofoblasti extra-villi umani e cellule dello stroma deciduale hanno dimostrato la capacità del GnRH di attivare l'attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi, un componente chiave nella decidualizzazione e nell'invasione del trofoblasto.(24,25) Pertanto, l'inclusione di GnRH-a come parte del regime di supporto luteale è stata esplorata come mezzo per migliorare il tasso di impianto.

Sin dal suo sviluppo, molteplici indagini hanno mostrato i vantaggi dell'utilizzo di un doppio trigger per la maturazione finale degli ovociti in pazienti con risposta normale,(16,26) compreso un miglioramento del numero totale di ovociti recuperati, ovociti MII, tassi di impianto dell'embrione, gravidanza clinica e tassi di natalità vivi.(27) Le prove della meta-analisi disponibile nel 2018 che ha coinvolto quattro studi che includevano 527 pazienti hanno rilevato un tasso di gravidanza clinica significativamente migliorato dopo il doppio trigger.(28) Tuttavia, per i poveri responder ovarici (POR), la situazione è meno chiara.

ESHRE nel 2019 ha dichiarato che il doppio trigger non è raccomandato nei normali responder ovarici. Tuttavia, non vi era alcuna raccomandazione chiara riguardo ai POR, dando origine alla necessità di eseguire uno studio controllato randomizzato ben progettato per la valutazione del dual triggering nei POR. .(29,30)