VERGLEICH ZWEIER PROTOKOLLE FÜR DIE ENDGÜLTIGE OOCYTEN-REIFUNG BEI SCHLECHTEN RESPONDEN, DIE GnRH-ANTAGONISTEN-ICSI-ZYKLEN DURCHFÜHREN

Zu den „Poor Ovarial Responders“ (POR) gehört ein erheblicher Anteil der Frauen, die zu IVF-Behandlungen überwiesen werden (zwischen 9 und 24 %), von denen sich die meisten im späten gebärfähigen Alter befinden.(1,2) Gemäß den „Bologna-Kriterien“ werden Patienten aufgrund von drei Bedingungen als POR eingestuft: wenn zwei oder mehr der folgenden Merkmale vorliegen: 1) fortgeschrittenes mütterliches Alter (>40 Jahre); 2) eine frühere schlechte Reaktion der Eierstöcke (Zyklen abgebrochen oder <3 Eizellen mit einem herkömmlichen Protokoll); 3) ein abnormaler ovarieller Reservetest (antrale Follikelzahl 5-7 Follikel oder Anti-Müller-Hormon 0,5-1,1 ng/ml). Zwei dieser Kriterien sind für eine POR-Diagnose erforderlich. Darüber hinaus reichen zwei Zyklen mit POR nach maximaler Stimulation aus, um einen Patienten als „schlecht ansprechend“ einzustufen, selbst wenn keine anderen genannten Kriterien vorliegen. (3)

Tatsächlich ist die Lebendgeburtenrate in der gesamten POR-Kategorie gering (ca. 6 % pro Zyklus).(4,5) Patienten unter 40 Jahren haben jedoch eine deutlich bessere Prognose im Vergleich zu älteren Patienten, hauptsächlich aufgrund der besseren Eizellenqualität.(6) Zu den Versuchen, die Ergebnisse des IVF-Zyklus bei schwach ansprechenden Patienten zu verbessern, gehörte die Änderung der Schritte der Protokolle zur Stimulation der Eierstöcke, wie z. B. unterschiedliche Vorbehandlungen in der Lutealphase, Erhöhung der Stimulationsdosen der Eierstöcke sowie die Zugabe verschiedener Nahrungsergänzungsmittel. Bisher hatten die meisten Modifikationen nur begrenzten Erfolg, weshalb ein optimales Protokoll für Patienten mit schlechter Reaktion noch immer schwer zu finden ist.(7)

ESHRE gab 2019 an, dass GnRH-Antagonisten und GnRH-Agonisten gleichermaßen für Patienten mit vorhergesagtem Low-Responder empfohlen werden. (8)

Der endgültige Auslöser der Eizellenreifung ist einer der wichtigsten Schlüsselerfolgsfaktoren bei assistierten Reproduktionstechnologien (ARTs). Unter Eizellenreifung versteht man die Aufhebung des meiotischen Stillstands, der es den Eizellen ermöglicht, von der Prophase I zur Metaphase II der Meiose vorzudringen. Der Anstieg des luteinisierenden Hormons (LH) durch den Abbau der Gap Junctions zwischen Granulosazellen und Eizelle hemmt den Fluss von reifungshemmenden Faktoren in das Ooplasma und führt zu einem Abfall der Konzentration von zyklischem AMP (cAMP). Eine verringerte cAMP-Konzentration erhöht wiederum die Konzentration von Ca und dem reifungsfördernden Faktor (MPF), die für die Wiederaufnahme der Meiose in der Eizelle und die Störung des Eizellen-Cumulus-Komplexes wesentlich sind und etwa 36 Stunden nach dem LH-Anstieg einen Follikelriss und einen Eisprung auslösen.(9 )

Bisher war die Verabreichung von 5.000 IE bis 10.000 IE hCG 34–36 Stunden vor der Eizellentnahme weltweit das Standardprotokoll für die Einleitung der endgültigen Eizellenreifung in IVF-Zyklen. Traditionell war humanes Choriongonadotropin (hCG) aufgrund seiner molekularen und biologischen Ähnlichkeit mit LH der Auslöser der Wahl für die Eizellenreifung.(10)

Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten wurden erstmals von Gonen et al. für die endgültige Eizellenreifung vorgeschlagen. im Jahr 1990, da es die endogene Freisetzung von FSH und LH auslösen kann.(11) Mit einer kürzeren mittleren Dauer des LH-Anstiegs von etwa 34 Stunden ähnelt er der natürlichen Zyklusdauer von 48 Stunden(12) und reduziert effektiv die Inzidenz des ovariellen Überstimulationssyndroms (OHSS) bei Patienten mit hohem Ansprechverhalten.(13,14) Bei der Substitution von GnRH-Agonisten als Auslöser traten jedoch einige Probleme auf. Es wurde berichtet, dass das Risiko eines Leerfollikelsyndroms nach einem isolierten GnRH-Agonisten-Auslöser aufgrund eines suboptimalen LH-Anstiegs erhöht ist(15). Darüber hinaus wurden in mehreren Studien erhöhte Frühschwangerschaftsverluste und geringere Raten andauernder Schwangerschaften festgestellt.(16,17) ) Daher wurde die Idee eines Doppelauslösers entwickelt.(18) Tatsächlich könnte die hCG-Komponente des Dual-Triggers als Rettungstrigger im Falle einer schlechten Reaktion auf GnRH-Agonisten dienen, was bei etwa 2,71 % der Studienpopulation auftritt.(19) Durch die Kombination von GnRH-Agonisten und hCG für die endgültige Eizellenreifung profitieren wir von den Vorteilen beider. Die alleinige Verabreichung von HCG führt ebenfalls nicht zu einer Aktivität des follikelstimulierenden Hormons (FSH), während der GnRH-Agonist einen endogenen FSH- und LH-Anstieg freisetzt, was zu einer eher physiologischen Reaktion führt.

Darüber hinaus besteht ein weiterer vorgeschlagener Vorteil des Dual-Triggers in der möglichen Verbesserung der Empfänglichkeit des Endometriums durch die GnRH-a-Komponente. In der sekretorischen Phase des menschlichen Menstruationszyklus wurde eine signifikante Erhöhung beider Isoformen der menschlichen GnRH-Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA)-Expression festgestellt (20-22), was auf die mögliche Rolle dieser Hormone bei der Regulierung der endometrialen Empfänglichkeit hinweist. (20,23). ) Insbesondere haben In-vitro-Studien mit menschlichen extravillösen Zytotrophoblasten und dezidualen Stromazellen die Fähigkeit von GnRH gezeigt, den Plasminogenaktivator vom Urokinase-Typ zu aktivieren, eine Schlüsselkomponente bei der Dezidualisierung und Trophoblasteninvasion.(24,25) Daher wurde die Einbeziehung von GnRH-a als Teil des Gelbkörperunterstützungsschemas als Mittel zur Verbesserung der Implantationsrate untersucht.

Seit seiner Entwicklung haben mehrere Untersuchungen die Vorteile der Verwendung eines dualen Auslösers für die endgültige Eizellenreifung bei normal reagierenden Frauen gezeigt (16,26), einschließlich einer Verbesserung der Gesamtzahl der entnommenen Eizellen, MII-Eizellen, der Embryonenimplantationsraten, der klinischen Schwangerschaft usw Lebendgeburtenraten.(27) Erkenntnisse aus der verfügbaren Metaanalyse aus dem Jahr 2018, die vier Studien mit 527 Patientinnen umfasste, ergaben eine deutlich verbesserte klinische Schwangerschaftsrate nach doppeltem Auslöser.(28) Für Poor Ovarial Responder (PORs) ist die Situation jedoch weniger eindeutig.

Im Jahr 2019 stellte die ESHRE fest, dass eine duale Auslösung bei normalen ovariellen Respondern nicht empfohlen wird. Allerdings gab es keine eindeutige Empfehlung zu PORs, weshalb die Notwendigkeit bestand, eine gut konzipierte randomisierte kontrollierte Studie zur Bewertung der dualen Auslösung bei PORs durchzuführen. .(29,30)