VERGELIJKING VAN TWEE PROTOCOLLEN VOOR EINDE OOCYTENRIJDING BIJ SLECHTE RESPONDERERS DIE GnRH-ANTAGONISTISCHE ICSI-CYCLI ONDERGAAN

Slechte ovariële responders (POR) omvatten een aanzienlijk deel van de vrouwen die zijn doorverwezen voor IVF-behandelingen (variërend van 9 tot 24 %), van wie de meesten in de late reproductieve leeftijd zijn.(1,2) Volgens de "Bologna-criteria" worden patiënten geclassificeerd als POR op basis van drie voorwaarden: als twee of meer van de volgende kenmerken aanwezig zijn: 1) gevorderde leeftijd van de moeder (>40 jaar); 2) een eerdere slechte ovariële respons (cycli geannuleerd of <3 oöcyten met een conventioneel protocol); 3) een abnormale ovariële reservetest (antrale follikeltelling 5-7 follikels of anti-Mulleriaans hormoon 0,5-1,1 ng/ml). Twee van deze criteria zijn vereist voor een POR-diagnose. Bovendien zijn twee cycli met POR na maximale stimulatie voldoende om een ​​patiënt te classificeren als een slechte responder, zelfs als er geen andere genoemde criteria zijn. (3)

In feite is het aantal levendgeborenen in de hele POR-categorie slecht (ongeveer 6 % per cyclus).(4,5) patiënten jonger dan 40 jaar hebben echter een significant betere prognose in vergelijking met oudere patiënten, voornamelijk vanwege de betere eicelkwaliteit.(6) Pogingen om de resultaten van de IVF-cyclus voor slechte responders te verbeteren, omvatten onder meer het wijzigen van de stappen van ovariële stimulatieprotocollen, zoals verschillende luteale fase-voorbehandelingen, het verhogen van ovariële stimulatiedoses, evenals de toevoeging van verschillende supplementen. Tot nu toe hadden de meeste aanpassingen een beperkt succes, daarom is een optimaal protocol voor slechte responders ongrijpbaar gebleven.(7)

ESHRE verklaarde in 2019 dat GnRH-antagonisten en GnRH-agonisten evenzeer worden aanbevolen voor voorspelde lage responders. (8)

De uiteindelijke trigger voor de rijping van de eicel is een van de belangrijkste succesfactoren bij geassisteerde voortplantingstechnologieën (ARTs). Eicelrijping verwijst naar het vrijkomen van de meiotische arrestatie waardoor eicellen van profase I naar metafase II van meiose kunnen gaan. Een stijging van het luteïniserend hormoon (LH) door de gap junctions tussen granulosacellen en eicel te ontmantelen, remt de stroom van rijpingsremmende factoren naar het oöplasma en veroorzaakt een daling van de concentratie van cyclisch AMP (cAMP). Verlaagde concentratie van cAMP verhoogt op zijn beurt de concentratie van Ca en maturatiebevorderende factor (MPF), die essentieel zijn voor de hervatting van de meiose in de eicel en verstoring van het oöcyt-cumulus-complex, wat leidt tot folliculaire ruptuur en ovulatie ongeveer 36 uur na de LH-piek.(9 )

Tot nu toe bleef de toediening van 5000 IE tot 10.000 IE hCG 34-36 uur voorafgaand aan het ophalen van de eicel het standaardprotocol voor de inductie van de uiteindelijke rijping van de eicel in IVF-cycli wereldwijd. Van oudsher is humaan choriongonadotrofine (hCG) de voorkeurstrigger voor eicelrijping vanwege de moleculaire en biologische gelijkenis met LH.(10)

Gonadotropine-releasing hormone (GnRH) -agonisten werden voor het eerst voorgesteld voor de uiteindelijke eicelrijping door Gonen et al. in 1990, omdat het de endogene afgifte van zowel FSH als LH kan veroorzaken.(11) Met een kortere gemiddelde duur van de LH-piek van ongeveer 34 uur, is het vergelijkbaar met de natuurlijke cyclusduur van 48 uur,(12) waardoor de incidentie van ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) effectief wordt verminderd bij mensen met een hoge respons.(13,14) Er doken echter enkele problemen op met de vervanging van GnRH-agonisten als trigger. Er werd gemeld dat het risico op het lege-follikelsyndroom verhoogd was na een geïsoleerde GnRH-agonist-trigger als gevolg van een suboptimale LH-piek(15), daarnaast werden in meerdere onderzoeken meer vroegtijdige zwangerschapsafbrekingen en verminderde percentages doorgaande zwangerschap opgemerkt.(16,17) ) Zo ontstond het idee van een dubbele trigger.(18) De hCG-component van de dubbele trigger zou inderdaad kunnen dienen als reddingstrigger in het geval van een slechte respons op de GnRH-agonist, wat voorkomt bij ongeveer 2,71% van een studiepopulatie.(19) Door GnRH-agonist en hCG te combineren voor de uiteindelijke eicelrijping, krijgen we de voordelen van beide. HCG-toediening alleen produceert ook geen follikelstimulerend hormoon (FSH) -activiteit, terwijl GnRH-agonist een endogene FSH- en LH-piek afgeeft, wat resulteert in een meer fysiologische respons.

Bovendien is een ander voorgesteld voordeel met dubbele trigger de potentiële verbetering van de endometriale ontvankelijkheid door de GnRH-a-component. Significante verhoging van beide isovormen van menselijke GnRH-boodschapper Ribonucleïnezuur (mRNA)-expressie is gedetecteerd in de uitscheidingsfase van de menselijke menstruele cyclus,(20-22) wat wijst op de mogelijke rol van deze hormonen bij de regulatie van de endometriale ontvankelijkheid.(20,23) ) Specifiek hebben in-vitro-onderzoeken met menselijke extravilleuze cytotrofoblasten en deciduale stromacellen het vermogen van GnRH aangetoond om urokinase-type plasminogeenactivator te activeren, een sleutelcomponent in decidualisatie en trofoblastinvasie.(24,25) Daarom is opname van GnRH-a als onderdeel van het luteale ondersteuningsregime onderzocht als een middel om de implantatiesnelheid te verbeteren.

Sinds de ontwikkeling ervan hebben meerdere onderzoeken de voordelen aangetoond van het gebruik van een dubbele trigger voor de uiteindelijke rijping van eicellen bij patiënten met een normale respons(16,26), waaronder een verbetering van het totale aantal gewonnen eicellen, MII-eicellen, het percentage embryo-implantatie, klinische zwangerschap en live geboortecijfers.(27) Bewijs uit beschikbare meta-analyse in 2018 met betrekking tot vier onderzoeken met 527 patiënten vond een significant verbeterd klinisch zwangerschapspercentage na dubbele trigger.(28) Voor arme ovariële responders (POR's) is de situatie echter minder duidelijk.

ESHRE verklaarde in 2019 dat dubbele triggering niet wordt aanbevolen bij normale ovariële responders. Er was echter geen duidelijke aanbeveling met betrekking tot POR's, wat aanleiding gaf tot de noodzaak om een ​​goed opgezette gerandomiseerde gecontroleerde studie uit te voeren voor de evaluatie van dubbele triggering in POR's. .(29,30)