СРАВНЕНИЕ ДВУХ ПРОТОКОЛОВ ДЛЯ ОКОНЧАТЕЛЬНОГО СОзревАНИЯ Ооцитов У СЛАБЫХ РЕСПОНДЕРОВ, ПРОНИЦАЮЩИХ ЦИКЛИ ИКСИ С АНТАГОНИСТОМ ГнРГ

Женщины с плохим ответом яичников (POR) включают значительную часть женщин, направленных на ЭКО (от 9 до 24%), большинство из которых находятся в позднем репродуктивном возрасте (1,2). В соответствии с «Болонскими критериями» пациентки классифицируются как ПНР на основании трех условий: при наличии двух или более из следующих признаков: 1) преклонный возраст матери (>40 лет); 2) предыдущий плохой ответ яичников (циклы отменены или <3 ооцитов по обычному протоколу); 3) отклонение от нормы теста на овариальный резерв (количество антральных фолликулов 5-7 фолликулов или антимюллеров гормон 0,5-1,1 нг/мл). Два из этих критериев необходимы для диагноза POR. Кроме того, двух циклов ПОР после максимальной стимуляции достаточно, чтобы классифицировать пациента как плохо отвечающего даже при отсутствии других упомянутых критериев. (3)

На самом деле уровень живорождения во всей категории POR низкий (около 6 % за цикл) (4,5). однако пациентки моложе 40 лет имеют значительно лучший прогноз по сравнению с более старшими пациентами, в основном из-за лучшего качества ооцитов. (6) Попытки улучшить результаты цикла ЭКО для пациентов с плохим ответом включали изменение этапов протоколов стимуляции яичников, таких как различные предварительные обработки лютеиновой фазы, увеличение доз стимуляции яичников, а также добавление различных добавок. До сих пор большинство модификаций имели ограниченный успех, поэтому оптимальный протокол для плохо реагирующих оставался неуловимым. (7)

ESHRE в 2019 году заявила, что антагонисты ГнРГ и агонисты ГнРГ в равной степени рекомендуются для прогнозируемого низкого ответа. (8)

Триггер окончательного созревания ооцитов является одним из важнейших ключевых факторов успеха вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Созревание ооцитов относится к освобождению от остановки мейоза, что позволяет ооцитам продвигаться от профазы I к метафазе II мейоза. Всплеск лютеинизирующего гормона (ЛГ) за счет разрушения щелевых контактов между клетками гранулезы и ооцитом ингибирует поток факторов, ингибирующих созревание, в ооплазму и вызывает падение концентрации циклического АМФ (цАМФ). Снижение концентрации цАМФ, в свою очередь, увеличивает концентрацию Са и фактора, стимулирующего созревание (MPF), которые необходимы для возобновления мейоза в ооците и разрушения ооцит-кумулюсного комплекса, вызывающего разрыв фолликула и овуляцию примерно через 36 часов выброса ЛГ (9). )

До настоящего времени введение от 5000 МЕ до 10 000 МЕ ХГЧ за 34-36 часов до извлечения ооцитов оставалось стандартным протоколом для индукции окончательного созревания ооцитов в циклах ЭКО во всем мире. Традиционно хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) был предпочтительным триггером для созревания ооцитов из-за его молекулярного и биологического сходства с ЛГ (10).

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) впервые были предложены для окончательного созревания ооцитов Gonen et al. в 1990 г., так как он способен вызывать эндогенное высвобождение как ФСГ, так и ЛГ (11). При более короткой средней продолжительности всплеска ЛГ (около 34 часов) он аналогичен продолжительности естественного цикла (48 часов) (12), что эффективно снижает частоту синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) у женщин с высоким ответом (13,14). Однако возникли некоторые проблемы с заменой агонистов ГнРГ в качестве триггера. Сообщалось, что риск синдрома пустых фолликулов увеличивается после изолированного триггера агонистов ГнРГ из-за субоптимального всплеска ЛГ (15), кроме того, во многих исследованиях было отмечено увеличение частоты невынашивания беременности на ранних сроках и снижение частоты продолжающейся беременности (16,17). ) Таким образом, была разработана идея двойного триггера.(18) Действительно, компонент ХГЧ двойного триггера может служить аварийным триггером в случае плохого ответа на агонист ГнРГ, что происходит примерно у 2,71% исследуемой популяции (19). Комбинируя агонист ГнРГ и ХГЧ для окончательного созревания ооцитов, мы получаем преимущества обоих. Введение только ХГЧ также не вызывает активности фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), в то время как агонист ГнРГ высвобождает выброс эндогенного ФСГ и ЛГ, что приводит к более физиологичному ответу.

Кроме того, еще одним предлагаемым преимуществом двойного триггера является потенциальное усиление рецептивности эндометрия за счет компонента GnRH-a. Значительное повышение экспрессии обеих изоформ рибонуклеиновой кислоты (мРНК) мессенджера ГнРГ человека было обнаружено в секреторной фазе менструального цикла человека (20–22), что указывает на возможную роль этих гормонов в регуляции рецептивности эндометрия (20, 23). ) В частности, исследования вневорсинчатых цитотрофобластов человека и клеток децидуальной стромы in vitro продемонстрировали способность ГнРГ активировать активатор плазминогена урокиназного типа, ключевой компонент децидуализации и инвазии трофобластов (24,25). Таким образом, включение GnRH-α как часть режима поддержки лютеиновой кислоты было изучено как средство для улучшения частоты имплантации.

С момента его разработки многочисленные исследования показали преимущества использования двойного триггера для окончательного созревания ооцитов у нормальных респондеров (16, 26), включая улучшение общего количества извлеченных ооцитов, ооцитов MII, частоты имплантации эмбриона, клинической беременности и коэффициенты рождаемости.(27) Данные доступного метаанализа 2018 г., включающего четыре исследования, включающие 527 пациентов, показали значительное улучшение клинической частоты наступления беременности после двойного триггера. (28) Однако в случае плохого ответа яичников (POR) ситуация менее однозначна.

ESHRE в 2019 году заявила, что двойной триггер не рекомендуется при нормальном ответе яичников. Однако не было четких рекомендаций в отношении ПОР, что обусловило необходимость проведения хорошо спланированного рандомизированного контролируемого исследования для оценки двойного триггера в ПОР. .(29,30)