SAMMENLIGNING AF TO PROTOKOLLER FOR ENDELIG OOCYT-MODNING HOS DÅRLIGE RESPONERE, DER UNDERGÅR GnRH-ANTAGONISTISKE ICSI-cyklusser

Dårlig ovarie respondere (POR) omfatter en betydelig andel af kvinder, der henvises til IVF-behandlinger (fra 9 til 24 %), hvoraf de fleste er i sen reproduktiv alder.(1,2) I henhold til "Bologna-kriterierne" klassificeres patienter som POR baseret på tre forhold: hvis to eller flere af følgende træk er til stede: 1) fremskreden moderens alder (>40 år); 2) en tidligere dårlig ovarierespons (cyklusser annulleret eller <3 oocytter med en konventionel protokol); 3) en unormal ovariereservetest (antral follikeltal 5-7 follikler eller anti-Mullerian hormon 0,5-1,1 ng/ml). To af disse kriterier er nødvendige for en POR-diagnose. Derudover er to cyklusser med POR efter maksimal stimulering tilstrækkelige til at klassificere en patient som en dårlig responder selv i fravær af andre nævnte kriterier. (3)

Faktisk er antallet af levendefødte i hele POR-kategorien dårlig (ca. 6 % pr. cyklus).(4,5) dog har patienter <40 år en signifikant bedre prognose sammenlignet med ældre patienter, primært på grund af bedre oocytkvalitet.(6) Forsøg på at forbedre IVF-cyklusresultaterne for dårlige respondere omfattede ændring af trinene i ovariestimuleringsprotokoller, såsom forskellige lutealfase-forbehandlinger, øgede ovariestimuleringsdoser samt tilføjelse af forskellige kosttilskud. Indtil videre har de fleste af ændringerne haft begrænset succes, og derfor er den optimale protokol for dårlige respondere forblevet uhåndgribelig.(7)

ESHRE i 2019 erklærede, at GnRH-antagonister og GnRH-agonister anbefales på samme måde til forudsagte lavresponderende. (8)

Den endelige udløser af oocytmodning er en af ​​de vigtigste nøglesuccesfaktorer inden for assisterede reproduktionsteknologier (ART'er). Oocytmodning refererer til en frigivelse af meiotisk standsning, der tillader oocytter at gå fra profase I til metafase II af meiose. Stigning i luteiniserende hormon (LH) ved at demontere mellemrumsforbindelserne mellem granulosaceller og oocyt hæmmer strømmen af ​​modningshæmmende faktorer ind i ooplasmen og forårsager et fald i koncentrationen af ​​cyklisk AMP (cAMP). Nedsat koncentration af cAMP øger igen koncentrationen af ​​Ca og modningsfremmende faktor (MPF), som er essentielle for genoptagelsen af ​​meiose i oocytter og afbrydelse af oocyt-cumulus-kompleks, der udløser follikulær ruptur og ægløsning omkring 36 timers LH-stigning.(9 )

Indtil nu forblev indgivelse af 5000 IE til 10.000 IE hCG 34-36 timer før oocytudvinding standardprotokollen for induktion af endelig oocytmodning i IVF-cyklusser på verdensplan. Traditionelt har humant choriongonadotropin (hCG) været den foretrukne udløser for oocytmodning på grund af dets molekylære og biologiske lighed med LH.(10)

Gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonister blev først foreslået til endelig oocytmodning af Gonen et al. i 1990, da det er i stand til at udløse endogen frigivelse af både FSH og LH.(11) Med en kortere gennemsnitlig varighed af LH-stigning på omkring 34 timer, svarer den til den naturlige cyklusvarighed på 48 timer,(12), hvilket effektivt reducerer forekomsten af ​​ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS) hos personer med høj respons.(13,14). Imidlertid dukkede nogle problemer op med substitutionen af ​​GnRH-agonister som trigger. Risikoen for tomt follikelsyndrom blev rapporteret at være øget efter isoleret GnRH-agonist-trigger på grund af en suboptimal LH-stigning(15), derudover blev øget tidligt graviditetstab og nedsatte frekvenser af igangværende graviditet noteret af flere undersøgelser.(16,17) ) Som sådan blev ideen om en dobbelt trigger udviklet.(18) Faktisk kunne hCG-komponenten af ​​dobbelt trigger tjene som en redningsudløser i tilfælde af dårlig respons på GnRH-agonist, som forekommer hos omkring 2,71 % af en undersøgelsespopulation.(19) Ved at kombinere GnRH-agonist og hCG til den endelige oocytmodning får vi fordelene ved begge. HCG-administration alene producerer heller ikke follikelstimulerende hormon(FSH) aktivitet, mens GnRH-agonist frigiver en endogen FSH- og LH-stigning, hvilket resulterer i en mere fysiologisk respons.

Derudover er en anden foreslået fordel med dobbelt trigger potentiel forbedring af endometrie-receptivitet af GnRH-a-komponenten. Signifikant forhøjelse af begge isoformer af human GnRH-budbringer-ribonukleinsyre (mRNA)-ekspression er blevet påvist i den sekretoriske fase af den menneskelige menstruationscyklus (20-22), hvilket indikerer den mulige rolle af disse hormoner i reguleringen af ​​endometrie-receptivitet.(20,23). ) Specifikt har in vitro undersøgelser med humane ekstravilløse cytotrofoblaster og decidualstromaceller vist GnRH's evne til at aktivere urokinase-type plasminogenaktivator, en nøglekomponent i decidualisering og trofoblastinvasion.(24,25) Derfor er inklusion af GnRH-a som en del af luteal støttekur blevet undersøgt som et middel til at forbedre implantationshastigheden.

Siden udviklingen har adskillige undersøgelser vist fordelene ved at bruge en dobbelt trigger til endelig oocytmodning hos normale respondere (16,26), herunder en forbedring i det samlede antal udvundne oocytter, MII oocytter, hastigheder for embryoimplantation, klinisk graviditet og levende fødselsrater.(27) Evidens fra tilgængelig meta-analyse i 2018, der involverede fire undersøgelser med 527 patienter, fandt en signifikant forbedret klinisk graviditetsrate efter dobbelt trigger.(28) Men for dårlige ovarie-respondere (POR'er) er situationen mindre klar.

ESHRE i 2019 udtalte, at dobbelt triggering ikke anbefales til normale ovarie-responderere. Der var dog ingen klar anbefaling vedrørende POR'er, hvilket gav anledning til behovet for at udføre et veldesignet randomiseret kontrolleret forsøg til evaluering af dobbelt udløsning i POR'er. .(29,30)