COMPARAÇÃO DE DOIS PROTOCOLOS PARA MATURAÇÃO FINAL DE OÓCITOS EM RESPONDEDORES POUCOS SUBMETIDOS A CICLOS ICSI GnRH-ANTAGONISTA

Os respondedores ovarianos fracos (POR) incluem uma proporção significativa de mulheres encaminhadas para tratamentos de fertilização in vitro (variando de 9 a 24%), a maioria das quais está em idade reprodutiva tardia.(1,2) De acordo com os "critérios de Bolonha", os pacientes são classificados como POR com base em três condições: se duas ou mais das seguintes características estiverem presentes: 1) idade materna avançada (>40 anos); 2) uma má resposta ovariana anterior (ciclos cancelados ou <3 oócitos com um protocolo convencional); 3) um teste de reserva ovariana anormal (contagem de folículos antrais 5-7 folículos ou hormônio anti-Mulleriano 0,5-1,1 ng/ml). Dois desses critérios são necessários para um diagnóstico de POR. Além disso, dois ciclos com POR após estimulação máxima são suficientes para classificar um paciente como mal respondedor, mesmo na ausência de outros critérios mencionados. (3)

De fato, a taxa de nascidos vivos em toda a categoria POR é baixa (cerca de 6% por ciclo).(4,5) no entanto, pacientes <40 anos têm um prognóstico significativamente melhor em comparação com pacientes mais velhas, principalmente devido à melhor qualidade do oócito.(6) As tentativas de melhorar os resultados do ciclo de fertilização in vitro para respondedores fracos incluíram a modificação das etapas dos protocolos de estimulação ovariana, como diferentes pré-tratamentos da fase lútea, aumento das doses de estimulação ovariana, bem como a adição de vários suplementos. Até agora, a maioria das modificações teve sucesso limitado, portanto, o protocolo ideal para respondedores insatisfatórios permaneceu indefinido.(7)

A ESHRE em 2019 afirmou que os antagonistas de GnRH e os agonistas de GnRH são igualmente recomendados para respondedores baixos previstos. (8)

O gatilho da maturação final do oócito é um dos fatores-chave de sucesso mais importantes nas tecnologias de reprodução assistida (TRAs). A maturação do oócito refere-se a uma liberação da parada meiótica que permite que os oócitos avancem da prófase I para a metáfase II da meiose. O aumento do Hormônio Luteinizante (LH) pelo desmantelamento das junções comunicantes entre as células da granulosa e o oócito inibe o fluxo de fatores inibidores da maturação para o ooplasma e causa queda na concentração de AMP cíclico (AMPc). A diminuição da concentração de cAMP, por sua vez, aumenta a concentração de Ca e do fator promotor da maturação (MPF), que são essenciais para a retomada da meiose no oócito e a ruptura do complexo oócito-cúmulo, desencadeando a ruptura folicular e a ovulação cerca de 36 horas após o pico de LH.(9 )

Até agora, a administração de 5.000 UI a 10.000 UI de hCG 34-36 h antes da coleta de oócitos permaneceu o protocolo padrão para a indução da maturação final de oócitos em ciclos de fertilização in vitro em todo o mundo. Tradicionalmente, a gonadotrofina coriônica humana (hCG) tem sido o gatilho de escolha para a maturação oocitária devido à sua semelhança molecular e biológica com o LH.(10)

Os agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) foram sugeridos pela primeira vez para a maturação final do oócito por Gonen et al. em 1990, pois é capaz de desencadear a liberação endógena tanto de FSH quanto de LH.(11) Com uma duração média mais curta do pico de LH de cerca de 34 horas, é semelhante à duração do ciclo natural de 48 horas,(12) reduzindo efetivamente a incidência da Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHO) em respondedores elevados.(13,14) No entanto, alguns problemas surgiram com a substituição de agonistas de GnRH como gatilho. O risco de síndrome do folículo vazio foi relatado como aumentado após o desencadeamento isolado de agonista de GnRH devido a um aumento subótimo de LH(15). ) Assim, desenvolveu-se a ideia de um gatilho duplo.(18) De fato, o componente hCG do gatilho duplo poderia servir como um gatilho de resgate em caso de resposta ruim ao agonista de GnRH, que ocorre em cerca de 2,71% da população de estudo.(19) Ao combinar o agonista de GnRH e hCG para a maturação final do oócito, obtemos os benefícios de ambos. A administração isolada de HCG também não produz atividade do Hormônio Folículo Estimulante (FSH), enquanto o agonista de GnRH libera um aumento endógeno de FSH e LH, resultando em uma resposta mais fisiológica.

Além disso, outra vantagem proposta com o gatilho duplo é o aumento potencial da receptividade endometrial pelo componente GnRH-a. Elevações significativas de ambas as isoformas da expressão do ácido ribonucleico (mRNA) mensageiro de GnRH humano foram detectadas na fase secretora do ciclo menstrual humano,(20-22) indicando o possível papel desses hormônios na regulação da receptividade endometrial.(20,23 ) Especificamente, estudos in vitro com citotrofoblastos extravilosos humanos e células do estroma decidual demonstraram a capacidade do GnRH de ativar o ativador do plasminogênio tipo uroquinase, um componente chave na decidualização e invasão do trofoblasto.(24,25) Portanto, a inclusão de GnRH-a como parte do regime de suporte lúteo tem sido explorada como um meio de melhorar a taxa de implantação.

Desde o seu desenvolvimento, várias investigações mostraram os benefícios do uso de um gatilho duplo para a maturação final do oócito em respondedores normais,(16,26) incluindo uma melhora no número total de oócitos recuperados, oócitos MII, taxas de implantação embrionária, gravidez clínica e taxas de nascidos vivos.(27) As evidências da meta-análise disponível em 2018 envolvendo quatro estudos incluindo 527 pacientes encontraram uma taxa de gravidez clínica significativamente melhorada após o gatilho duplo.(28) No entanto, para respondedores ovarianos fracos (PORs), a situação é menos clara.

A ESHRE em 2019 afirmou que o disparo duplo não é recomendado em respondedores ovarianos normais. No entanto, não havia uma recomendação clara em relação aos PORs, dando origem à necessidade de realizar um ensaio clínico randomizado bem delineado para avaliação do duplo desencadeamento em PORs. .(29,30)