比较接受 GnRH 拮抗剂 ICSI 循环的不良反应者最终卵母细胞成熟的两种方案

卵巢反应不良者 (POR) 包括很大比例的接受 IVF 治疗的女性（从 9% 到 24% 不等），其中大多数处于生育后期。 (1,2) 根据“博洛尼亚标准”，患者根据三个条件被归类为 POR：如果存在以下两个或两个以上特征：1）高龄产妇（>40 岁）； 2) 先前的卵巢反应不佳（周期取消或使用常规方案<3 个卵母细胞）； 3) 异常的卵巢储备测试（窦状卵泡计数 5-7 个卵泡或抗苗勒管激素 0.5-1.1 ng/ml）。 POR 诊断需要其中两个标准。 此外，即使没有提到其他标准，最大刺激后两个周期的 POR 也足以将患者归类为反应差的患者。 (3)

事实上，整个 POR 类别的活产率很低（每个周期约 6%）。(4,5) 然而，与年龄较大的患者相比，40 岁以下的患者预后明显更好，这主要是由于卵母细胞质量更好。 (6) 改善不良反应者 IVF 周期结果的尝试包括修改卵巢刺激方案的步骤，例如不同的黄体期预处理、增加卵巢刺激剂量以及添加各种补充剂。 到目前为止，大多数修改都取得了有限的成功，因此，针对反应迟钝者的最佳方案仍然难以捉摸。 (7)

ESHRE 在 2019 年表示，GnRH 拮抗剂和 GnRH 激动剂同样被推荐用于预测的低反应者。 (8)

最终卵母细胞成熟触发因素是辅助生殖技术 (ART) 中最重要的关键成功因素之一。 卵母细胞成熟是指释放减数分裂停滞，使卵母细胞从减数分裂的前期 I 前进到中期 II。 黄体生成素 (LH) 通过拆除颗粒细胞和卵母细胞之间的间隙连接而激增，抑制成熟抑制因子流入卵质并导致环腺苷酸 (cAMP) 浓度下降。 cAMP 浓度降低反过来会增加 Ca 和成熟促进因子 (MPF) 的浓度，这对于卵母细胞减数分裂的恢复和卵母细胞-卵丘复合物的破坏至关重要，从而在 LH 激增约 36 小时触发卵泡破裂和排卵。 (9) )

到目前为止，在取卵前 34-36 小时施用 5000 IU 至 10,000 IU 的 hCG 仍然是全球 IVF 周期中诱导最终卵母细胞成熟的标准方案。 传统上，人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 一直是卵母细胞成熟的首选触发因素，因为它与 LH 在分子和生物学上具有相似性。 (10)

Gonen 等人首先建议促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂用于卵母细胞的最终成熟。 1990 年，因为它能够触发 FSH 和 LH 的内源性释放。 (11) LH 激增的平均持续时间较短，约为 34 小时，与 48 小时的自然周期持续时间相似，(12) 有效降低高反应者卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 的发病率。(13,14) 然而，一些问题随着 GnRH 激动剂的替代作为触发因素而浮出水面。 据报道，由于 LH 激增不理想，在单独使用 GnRH 激动剂后，空卵泡综合征的风险会增加 (15)，此外，多项研究还指出，早期流产率增加，持续妊娠率降低。 (16,17) ) 因此，开发了双触发器的想法。 (18) 事实上，在对 GnRH 激动剂反应不佳的情况下，双重触发的 hCG 成分可以作为救援触发，这种情况发生在大约 2.71% 的研究人群中。 (19) 将 GnRH 激动剂和 hCG 结合用于卵母细胞的最终成熟，我们得到了两者的好处。 单独使用 HCG 也不会产生促卵泡激素 (FSH) 活性，而 GnRH 激动剂会释放内源性 FSH 和 LH 激增，从而产生更多的生理反应。

此外，双重触发的另一个优点是 GnRH-a 成分可能增强子宫内膜容受性。 在人类月经周期的分泌期 (20-22) 中检测到人类 GnRH 信使核糖核酸 (mRNA) 表达的两种亚型显着升高，表明这些激素可能在调节子宫内膜容受性方面发挥作用。 (20,23) ) 具体而言，对人绒毛外细胞滋养细胞和蜕膜基质细胞的体外研究表明，GnRH 具有激活尿激酶型纤溶酶原激活剂的能力，尿激酶型纤溶酶原激活剂是蜕膜化和滋养层侵袭的关键成分。 (24,25) 因此，已探索将 GnRH-a 作为黄体支持方案的一部分作为提高着床率的手段。

自开发以来，多项研究表明，在正常反应者中使用双重触发因素促进最终卵母细胞成熟的好处，(16,26) 包括提高获卵总数、MII 卵母细胞、胚胎植入率、临床妊娠率和活产率。 (27) 2018 年可用的荟萃分析的证据涉及四项研究，包括 527 名患者，发现双重触发后临床妊娠率显着提高。 (28) 然而，对于卵巢反应差 (POR) 的人来说，情况就不那么明确了。

ESHRE 在 2019 年表示，不建议在正常卵巢反应者中使用双重触发。 然而，没有关于 POR 的明确建议，因此需要进行精心设计的随机对照试验来评估 POR 中的双重触发。 .(29,30)