SAMMENLIGNING AV TO PROTOKOLLER FOR ENDELIG OOCYTT-MODNING HOS DÅRLIGE RESPONERE SOM GÅR GnRH-ANTAGONIST ICSI-Sykluser

Dårlig ovarie respondere (POR) inkluderer en betydelig andel kvinner henvist til IVF-behandlinger (fra 9 til 24 %), hvorav de fleste er i sen reproduktiv alder.(1,2) I henhold til "Bologna-kriteriene" klassifiseres pasienter som POR basert på tre forhold: hvis to eller flere av følgende funksjoner er tilstede: 1) avansert mors alder (>40 år); 2) en tidligere dårlig eggstokkrespons (sykluser kansellert eller <3 oocytter med en konvensjonell protokoll); 3)en unormal ovariereservetest (antral follikkelantall 5-7 follikler eller anti-Mullerian hormon 0,5-1,1 ng/ml). To av disse kriteriene kreves for en POR-diagnose. I tillegg er to sykluser med POR etter maksimal stimulering tilstrekkelig til å klassifisere en pasient som en dårlig responder selv i fravær av andre nevnte kriterier. (3)

Faktisk er levende fødselsraten i hele POR-kategorien dårlig (omtrent 6 % per syklus).(4,5) pasienter <40 år har imidlertid en betydelig bedre prognose sammenlignet med eldre pasienter, hovedsakelig på grunn av bedre oocyttkvalitet.(6) Forsøk på å forbedre IVF-syklusresultatene for dårlige respondere inkluderte modifisering av trinnene i ovariestimuleringsprotokoller, for eksempel forskjellige lutealfaseforbehandlinger, økende eggstokstimuleringsdoser, samt tillegg av forskjellige kosttilskudd. Så langt har de fleste modifikasjonene hatt begrenset suksess, derfor har optimal protokoll for dårlige respondere forblitt unnvikende.(7)

ESHRE i 2019 uttalte at GnRH-antagonister og GnRH-agonister er like anbefalt for predikerte lavresponderende. (8)

Den endelige utløseren for oocyttmodning er en av de viktigste suksessfaktorene i assistert reproduksjonsteknologi (ART). Oocyttmodning refererer til en frigjøring av meiotisk arrestasjon som lar oocytter gå videre fra profase I til metafase II av meiose. Økning av luteiniserende hormon (LH) ved å demontere gap-forbindelsene mellom granulosaceller og oocytter hemmer strømmen av modningshemmende faktorer inn i ooplasmen og forårsaker fall i konsentrasjonen av syklisk AMP (cAMP). Redusert konsentrasjon av cAMP øker igjen konsentrasjonen av Ca og modningsfremmende faktor (MPF), som er avgjørende for gjenopptakelse av meiose i oocytter og forstyrrelse av oocytt-cumulus-komplekset, som utløser follikulær ruptur og eggløsning ca. 36 timer med LH-stigningen.(9 )

Til nå har administrering av 5000 IE til 10 000 IE hCG 34-36 timer før oocytthenting vært standardprotokollen for induksjon av endelig oocyttmodning i IVF-sykluser over hele verden. Tradisjonelt har humant koriongonadotropin (hCG) vært den foretrukne utløseren for oocyttmodning på grunn av dets molekylære og biologiske likhet med LH.(10)

Gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) agonister ble først foreslått for endelig oocyttmodning av Gonen et al. i 1990, da det er i stand til å utløse endogen frigjøring av både FSH og LH.(11) Med en kortere gjennomsnittlig varighet av LH-stigning på ca. 34 timer, ligner den på den naturlige syklusvarigheten på 48 timer,(12) og reduserer effektivt forekomsten av ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS) hos personer med høy respons.(13,14) Noen problemer dukket imidlertid opp med substitusjon av GnRH-agonister som trigger. Risikoen for tomt follikkelsyndrom ble rapportert å være økt etter isolert GnRH-agonist-trigger på grunn av en suboptimal LH-stigning(15), i tillegg ble økt tidlig svangerskapstap og reduserte forekomster av pågående graviditet notert av flere studier.(16,17 ) Som sådan ble ideen om en dobbel trigger utviklet.(18) Faktisk kan hCG-komponenten av dobbel trigger tjene som en redningstrigger i tilfelle dårlig respons på GnRH-agonist, som forekommer hos omtrent 2,71 % av en studiepopulasjon.(19) Ved å kombinere GnRH-agonist og hCG for den endelige oocyttmodningen får vi fordelene med begge. HCG-administrasjon alene produserer heller ikke follikkelstimulerende hormon (FSH) aktivitet, mens GnRH-agonist frigjør en endogen FSH- og LH-stigning, noe som resulterer i en mer fysiologisk respons.

I tillegg er en annen foreslått fordel med dobbel trigger potensiell forbedring av endometrial mottakelighet av GnRH-a-komponenten. Signifikant forhøyelse av begge isoformene av human GnRH-budbringer-ribonukleinsyre (mRNA)-ekspresjon er blitt påvist i sekretorisk fase av den menneskelige menstruasjonssyklusen (20-22), noe som indikerer den mulige rollen til disse hormonene i reguleringen av endometrial mottakelighet.(20,23 ) Spesifikt har in vitro-studier med humane ekstravilløse cytotrofoblaster og decidualstromaceller demonstrert evnen til GnRH til å aktivere urokinasetype plasminogenaktivator, en nøkkelkomponent i decidualisering og trofoblastinvasjon.(24,25) Derfor har inkludering av GnRH-a som en del av luteal støtteregime blitt utforsket som et middel for å forbedre implantasjonshastigheten.

Siden utviklingen har flere undersøkelser vist fordelene ved å bruke en dobbel trigger for endelig oocyttmodning hos normale respondere (16,26) inkludert en forbedring i totalt antall hentede oocytter, MII oocytter, embryoimplantasjonshastigheter, klinisk graviditet og levende fødselsrater.(27) Bevis fra tilgjengelig meta-analyse i 2018 som involverte fire studier inkludert 527 pasienter fant en betydelig forbedret klinisk graviditetsrate etter dobbel trigger.(28) Men for dårlige ovarie-responderere (POR) er situasjonen mindre klar.

ESHRE i 2019 uttalte at dobbel utløsning ikke anbefales hos normal ovarie respondere. Det var imidlertid ingen klar anbefaling angående POR, noe som førte til behovet for å utføre en godt designet randomisert kontrollert studie for evaluering av dobbel utløsning i POR. .(29,30)