COMPARAISON DE DEUX PROTOCOLES POUR LA MATURATION FINALE DES OOCYTES CHEZ LES RÉPONDANTS PAUVRES SUBISSANT DES CYCLES D'ICSI GnRH-ANTAGONISTES

Les mauvaises répondeuses ovariennes (POR) comprennent une proportion importante de femmes référées pour des traitements de FIV (allant de 9 à 24 %), dont la plupart sont en âge de procréer tardif.(1,2) Selon les "critères de Bologne", les patients sont classés comme POR sur la base de trois conditions : si deux ou plusieurs des caractéristiques suivantes sont présentes : 1) âge maternel avancé (> 40 ans) ; 2) une mauvaise réponse ovarienne antérieure (cycles annulés ou < 3 ovocytes avec un protocole conventionnel) ; 3) un test de réserve ovarienne anormal (nombre de follicules antraux 5-7 follicules ou hormone anti-mullérienne 0,5-1,1 ng/ ml). Deux de ces critères sont requis pour un diagnostic de ROP. De plus, deux cycles avec ROP après stimulation maximale suffisent pour classer un patient comme mauvais répondeur même en l'absence d'autres critères mentionnés. (3)

En fait, le taux de naissances vivantes dans l'ensemble de la catégorie ROP est faible (environ 6 % par cycle).(4,5) cependant, les patientes de moins de 40 ans ont un pronostic significativement meilleur que les patientes plus âgées, principalement en raison d'une meilleure qualité des ovocytes.(6) Les tentatives d'amélioration des résultats du cycle de FIV pour les mauvais répondeurs comprenaient la modification des étapes des protocoles de stimulation ovarienne, telles que différents prétraitements de la phase lutéale, l'augmentation des doses de stimulation ovarienne, ainsi que l'ajout de divers suppléments. Jusqu'à présent, la plupart des modifications ont eu un succès limité, par conséquent, le protocole optimal pour les mauvais répondeurs est resté insaisissable.(7)

L'ESHRE en 2019 a déclaré que les antagonistes de la GnRH et les agonistes de la GnRH sont également recommandés pour les faibles répondeurs prédits. (8)

Le déclencheur de la maturation finale des ovocytes est l'un des facteurs clés de succès les plus importants dans les technologies de procréation assistée (ART). La maturation des ovocytes fait référence à une libération de l'arrêt méiotique qui permet aux ovocytes de passer de la prophase I à la métaphase II de la méiose. La poussée d'hormone lutéinisante (LH) en démantelant les jonctions lacunaires entre les cellules de la granulosa et l'ovocyte inhibe le flux de facteurs inhibiteurs de la maturation dans l'ooplasme et provoque une baisse de la concentration d'AMP cyclique (AMPc). La diminution de la concentration d'AMPc augmente à son tour la concentration de Ca et du facteur de promotion de la maturation (MPF), qui sont essentiels à la reprise de la méiose dans l'ovocyte et à la perturbation du complexe ovocyte-cumulus déclenchant la rupture folliculaire et l'ovulation environ 36 h le pic de LH.(9 )

Jusqu'à présent, l'administration de 5 000 UI à 10 000 UI d'hCG 34 à 36 h avant le prélèvement des ovocytes restait le protocole standard pour l'induction de la maturation finale des ovocytes dans les cycles de FIV dans le monde. Traditionnellement, la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) a été le déclencheur de choix pour la maturation des ovocytes en raison de sa similitude moléculaire et biologique avec la LH.(10)

Les agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ont été suggérés pour la première fois pour la maturation finale des ovocytes par Gonen et al. en 1990, car il est capable de déclencher la libération endogène de FSH et de LH.(11) Avec une durée moyenne plus courte de poussée de LH d'environ 34 heures, elle est similaire à la durée du cycle naturel de 48 heures,(12) réduisant efficacement l'incidence du syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) chez les répondeurs élevés.(13,14) Cependant, certains problèmes sont apparus avec la substitution des agonistes de la GnRH comme déclencheur. Le risque de syndrome du follicule vide a été signalé comme étant accru après un déclenchement isolé de l'agoniste de la GnRH en raison d'une poussée sous-optimale de LH(15). En outre, plusieurs études ont noté une augmentation des fausses couches précoces et une diminution des taux de grossesse en cours.(16,17 ) Ainsi, l'idée d'un double déclencheur a été développée.(18) En effet, la composante hCG du double déclencheur pourrait servir de déclencheur de secours en cas de mauvaise réponse à l'agoniste de la GnRH, qui survient chez environ 2,71 % d'une population étudiée.(19) En combinant l'agoniste de la GnRH et l'hCG pour la maturation finale des ovocytes, nous obtenons les avantages des deux. L'administration de HCG seule ne produit pas non plus d'activité de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), tandis que l'agoniste de la GnRH libère une poussée endogène de FSH et de LH, entraînant une réponse plus physiologique.

De plus, un autre avantage proposé avec le double déclencheur est l'amélioration potentielle de la réceptivité de l'endomètre par le composant GnRH-a. Une élévation significative des deux isoformes de l'expression de l'acide ribonucléique (ARNm) messager de la GnRH humaine a été détectée dans la phase de sécrétion du cycle menstruel humain,(20-22) indiquant le rôle possible de ces hormones dans la régulation de la réceptivité de l'endomètre.(20,23 ) Plus précisément, des études in vitro avec des cytotrophoblastes extravillositaires humains et des cellules stromales déciduales ont démontré la capacité de la GnRH à activer l'activateur du plasminogène de type urokinase, un élément clé de la décidualisation et de l'invasion des trophoblastes.(24,25) Par conséquent, l'inclusion de GnRH-a dans le cadre du régime de soutien lutéal a été explorée comme moyen d'améliorer le taux d'implantation.

Depuis son développement, plusieurs enquêtes ont montré les avantages de l'utilisation d'un double déclencheur pour la maturation finale des ovocytes chez les répondeurs normaux, (16,26) y compris une amélioration du nombre total d'ovocytes récupérés, des ovocytes MII, des taux d'implantation d'embryons, de grossesse clinique et taux de naissances vivantes.(27) Les preuves issues de la méta-analyse disponible en 2018 impliquant quatre études portant sur 527 patientes ont révélé une amélioration significative du taux de grossesse clinique après un double déclencheur.(28) Cependant, pour les mauvais répondeurs ovariens (POR), la situation est moins claire.

L'ESHRE en 2019 a déclaré que le double déclenchement n'est pas recommandé chez les répondeurs ovariens normaux. Cependant, il n'y avait pas de recommandation claire concernant les ROP, d'où la nécessité de réaliser un essai contrôlé randomisé bien conçu pour l'évaluation du double déclenchement dans les ROP. .(29,30)