GnRH-길항제 ICSI 주기를 겪는 불량한 반응자에서 최종 난모세포 성숙을 위한 두 가지 프로토콜 비교

불량 난소 반응자(POR)에는 IVF 치료를 받는 여성의 상당 부분(9~24%)이 포함되며, 이들 중 대부분은 후기 가임기입니다.(1,2) "볼로냐 기준(Bologna criteria)"에 따라, 환자는 3가지 조건에 기초하여 POR로 분류됩니다: 다음 특징 중 2개 이상이 존재하는 경우: 1) 산모의 고령(>40세); 2) 이전의 불량한 난소 반응(기존 프로토콜에서 주기 취소 또는 <3 난모세포); 3)비정상적인 난소예비력 검사(전방 난포 수 5-7개 또는 항뮬러관 호르몬 0.5-1.1ng/ml). 이러한 기준 중 두 가지가 POR 진단에 필요합니다. 또한, 최대 자극 후 POR의 2주기는 언급된 다른 기준이 없는 경우에도 환자를 불량 반응자로 분류하기에 충분합니다. (삼)

실제로 전체 POR 범주의 출생률은 낮습니다(주기당 약 6%).(4,5) 그러나 40세 미만의 환자는 주로 난모세포의 질이 더 좋기 때문에 노인 환자에 비해 훨씬 더 나은 예후를 보입니다.(6) 반응이 좋지 않은 사람들을 위한 IVF 주기 결과를 개선하려는 시도에는 다양한 황체기 전처리, 난소 자극 용량 증가, 다양한 보충제 추가와 같은 난소 자극 프로토콜의 단계 수정이 포함되었습니다. 지금까지 대부분의 수정은 제한적인 성공을 거두었고 따라서 응답자가 부족한 사람들을 위한 최적의 프로토콜은 아직 파악하기 어렵습니다.(7)

2019년 ESHRE는 GnRH 길항제와 GnRH 작용제가 예상되는 낮은 반응자에게 동등하게 권장된다고 밝혔습니다. (8)

최종 난자 성숙 트리거는 보조 생식 기술(ART)에서 가장 중요한 핵심 성공 요인 중 하나입니다. 난모세포 성숙은 난모세포가 감수분열의 의향 I에서 중기 II로 진행하도록 하는 감수분열 정지의 해제를 말합니다. LH(황체 형성 호르몬) 서지는 과립막 세포와 난모세포 사이의 간극 접합부를 해체하여 성숙 억제 인자의 난질로의 흐름을 억제하고 고리형 AMP(cAMP)의 농도를 떨어뜨립니다. 감소된 cAMP 농도는 차례로 난모세포에서 감수분열의 재개와 난포-적운 복합체의 파괴에 필수적인 Ca 및 성숙 촉진 인자(MPF)의 농도를 증가시켜 난포 파열 및 배란을 촉발하는 약 36시간 LH 급증을 유발합니다.(9 )

지금까지 난자 채취 34-36시간 전에 5000 IU에서 10,000 IU의 hCG를 투여하는 것이 전 세계적으로 IVF 주기에서 최종 난자 성숙 유도를 위한 표준 프로토콜이었습니다. 전통적으로 인간 융모막 성선 자극 호르몬(hCG)은 LH와 분자 및 생물학적 유사성으로 인해 난모세포 성숙을 위한 선택의 방아쇠였습니다.(10)

성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 작용제는 Gonen et al.에 의해 최종 난자 성숙을 위해 처음 제안되었습니다. 1990년에 FSH와 LH의 내인성 방출을 유발할 수 있기 때문입니다.(11) LH 급증의 평균 지속 시간이 약 34시간으로 짧기 때문에 자연 주기 지속 시간인 48시간과 유사하며(12) 고반응자에서 난소과자극증후군(OHSS)의 발병률을 효과적으로 감소시킵니다.(13,14) 그러나 GnRH 작용제를 방아쇠로 대체하면서 몇 가지 문제가 드러났습니다. 빈 난포 증후군의 위험은 최적화되지 않은 LH 급증으로 인해 고립된 GnRH 작용제 트리거 이후에 ​​증가하는 것으로 보고되었으며(15), 또한 여러 연구에서 조기 임신 손실 증가 및 진행 중인 임신률 감소가 지적되었습니다.(16,17 ) 따라서 이중 트리거라는 아이디어가 개발되었습니다.(18) 실제로 이중 트리거의 hCG 구성 요소는 연구 인구의 약 2.71%에서 발생하는 GnRH 작용제에 대한 반응이 좋지 않은 경우 구조 트리거 역할을 할 수 있습니다.(19) 최종 난자 성숙을 위해 GnRH 작용제와 hCG를 결합하면 두 가지 모두의 이점을 얻을 수 있습니다. HCG 단독 투여는 여포 자극 호르몬(FSH) 활성을 생성하지 않는 반면, GnRH 작용제는 내인성 FSH 및 LH 급증을 방출하여 더 많은 생리학적 반응을 초래합니다.

또한 이중 트리거로 제안된 또 다른 이점은 GnRH-a 구성요소에 의한 자궁내막 수용성의 잠재적인 향상입니다. 인간 GnRH 메신저 리보핵산(mRNA) 발현의 두 가지 이소형의 상당한 상승이 인간 월경 주기의 분비 단계에서 검출되었으며(20-22) 자궁내막 수용성 조절에서 이러한 호르몬의 가능한 역할을 나타냅니다.(20,23) ) 구체적으로 인간의 extra-villous cytotrophoblasts와 decidual stroma cell을 이용한 in vitro 연구는 GnRH가 urokinase type plasminogen activator, decidualization과 trophoblast 침범의 주요 구성 요소를 활성화시키는 능력을 입증했습니다.(24,25) 따라서 황체 지지 요법의 일부로 GnRH-a를 포함시키는 것이 이식률을 향상시키는 수단으로 탐구되었습니다.

개발 이후 여러 조사에서 정상 반응자(16,26)의 최종 난모세포 성숙을 위한 이중 트리거 사용의 이점이 나타났습니다. 출생률.(27) 2018년에 527명의 환자를 포함한 4건의 연구를 포함하는 사용 가능한 메타 분석의 증거는 이중 트리거 후 임상 임신율이 크게 개선되었음을 발견했습니다.(28) 그러나 열악한 난소 반응자(POR)의 경우 상황이 명확하지 않습니다.

2019년 ESHRE는 정상적인 난소 반응자에게는 이중 유발이 권장되지 않는다고 밝혔습니다. 그러나 POR에 대한 명확한 권장 사항이 없었기 때문에 POR의 이중 유발 평가를 위해 잘 설계된 무작위 통제 시험을 수행해야 할 필요성이 생겼습니다. .(29,30)