CAR T細胞療法下の患者におけるマルチパラメータ心臓MRI

CD19または「B細胞成熟抗原」（BCMA）を特異的に標的とする遺伝子改変キメラ抗原受容体（CAR）T細胞は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫または多発性骨髄腫を含む難治性および再発性血液悪性腫瘍の治療において顕著な進歩を示しています。 しかし、この強力な治療法は、生命を脅かす可能性のある重篤な合併症によって妨げられており、心血管系も関与している可能性があります。 潜在的な心毒性プロファイルは、依然として定義が不十分であり、十分に理解されていません。 この提案は、がん治療のためのCAR T細胞療法が予定されている腫瘍患者における、前向き、縦断的、個人内心臓磁気共鳴画像法（MRI）研究について説明しています。 この探索的研究は、心筋に対する CAR T 細胞療法の急性効果および晩期効果を評価および監視するように設計されています。 臨床経過と相関する体系的な心臓 MRI モニタリングと徹底的な免疫学的評価は、CAR T 細胞療法に関連する心血管系の有害事象の範囲、パターン、および病態生理学を理解するのに役立つ次のステップです。

キメラ抗原受容体 (CAR) は、標的細胞の細胞表面上の特定の抗原を認識すると T 細胞を活性化する組換え融合タンパク質です。 治療の成功は、非常に難治性で再発性の血液悪性腫瘍の治療におけるCD19特異的CAR T細胞で特に注目されました。 CD19 は、B 細胞の発生系全体で発現するため、効果的な標的であり、ほぼすべての B 細胞悪性腫瘍の表面で頻繁かつ高レベルで発現しています。 さらに、心臓を含む他の正常な組織細胞には見られず、可溶型として排出されません。 CAR T 細胞の製造プロセスには、通常 3 ～ 4 週間かかります。 自己 T 細胞は、最初に患者から収集され、次にレンチウイルスまたはレトロウイルスベクターを使用してエクスビボで遺伝子改変され、T 細胞を再プログラムして、腫瘍関連抗原 (例えば、CD19 または BCMA) を発現する腫瘍細胞を認識します。 CAR T細胞は、1回の注入で患者に投与される前に大量に増殖します。 CAR T細胞の注入前に、患者はリンパ除去化学療法を受けますが、最も一般的なのはフルダラビンとシクロホスファミドの組み合わせです。 これにより、患者の内因性 T 細胞コンパートメントが抑制され、移入された CAR T 細胞の in vivo での増殖が可能になります。 CAR T 細胞療法は、非常に難治性または再発性の血液悪性腫瘍の治療を明らかに進歩させましたが、この療法には潜在的に深刻な欠点があります。 特に懸念される欠点の 1 つは、サイトカイン放出症候群 (CRS) および神経毒性の独特の毒性との潜在的な治療関連です。

CAR T細胞療法に関連する心血管合併症は、あまり明確に定義されていませんが、心臓の抗原特異的T細胞浸潤に起因する自己免疫毒性とサイトカイン媒介毒性に分類できます。 サイトカイン関連の心毒性は、特に CRS の設定で報告されており、観察された心血管副作用のほとんどの原因である可能性があります。 アルヴィらの回顧的研究で。心血管イベントは、CAR T細胞療法で治療された成人で体系的に調査されました。 この研究には 137 人の患者が含まれ、患者の最大 12% が CAR T 細胞療法の開始後 (イベントまでの時間の中央値は 21 日) に臨床的に明らかな心血管イベントを発症したことがわかりました。 心血管イベントには、心血管死、新たな心不全の発症、非代償性心不全、および不整脈の新たな発症が含まれていました。 患者の 28% で左心室機能の低下が観察され、患者の 54% でトロポニンが上昇していました。 興味深いことに、すべての心血管イベントはグレード 2 以上の CRS の患者で発生し、イベントの 95% はトロポニン上昇後に発生しました。 Lefebvre らによる別のレトロスペクティブ研究。 CAR T細胞療法で治療された145人の成人患者における主要な有害心血管イベント（MACE）の発生を調査しました。 MACE には、心血管死、症候性心不全、急性冠症候群、虚血性脳卒中、および新たに発症した不整脈が含まれていました。 合計で、145 人中 31 人 (21%) の患者が、CAR T 細胞注入後中央値で 11 日後に MACE を発症しました。 MACE は、CRS グレード 3 または 4 およびベースラインのクレアチニンと独立して関連していました。 1年後の全生存率は71%でした。 CAR T 細胞療法後の一連の心エコー検査で 116 人の患者を分析した別のレトロスペクティブ研究では、患者の 10% が左心室駆出率の減少 (平均 58% から 37% への減少) を伴う新しい心筋症を発症したことがわかりました。 2CRS。 126 人の患者プールを対象とした別の研究では、CAR T 細胞療法後に、患者の 10% が新たな心不全、急性冠症候群、心筋梗塞などの重度の心臓障害を発症したことがわかりました。

CAR T 細胞療法における急性および慢性の心臓への影響を評価するための心臓 MRI CRSの範囲内のサイトカインストームまたはCAR T細胞自体からのより直接的な心毒性効果があるかどうか。 この設定で観察された収縮機能障害は、ストレス誘発性のたこつぼ症候群の後遺症であるとも提案されています。 この文脈では、CRSからの生理学的ストレスがたこつぼ症候群の発生を引き起こす可能性があります。 心臓の損傷と炎症の程度、および CAR T 細胞療法に関連する心筋の関与のパターンを調査するには、心臓 MRI を選択する画像診断法として考慮する必要があります。 心臓 MRI は、心筋組織の変化を特徴付け、関与パターンを分析し、リモデリング プロセスに重要な洞察を与えることができます。 今日まで、CAR T 細胞療法を受けた患者を対象とした心臓 MRI 研究は存在しません。 ただし、このコンテキストでは、マルチパラメトリック心臓 MRI を使用して、心筋浮腫や線維症などの急性びまん性心筋組織の変化を検出および定量化できます。 さらに、心筋の歪み解析により、心筋機能の変化を高感度に検出することができます。 後期ガドリニウム増強イメージングは​​、特に炎症性心筋症の状況において、壊死性炎症性病変の検出に非常に高い特異性を持ち、CAR T 細胞療法に関連する炎症性病変を直接示すことができます。 また、心臓 MRI は、たこつぼ症候群に関連する壁運動異常のさまざまなパターン (すなわち、心尖、中室、基底、または焦点タイプ) を確実に特定できます。 がん治療のために免疫チェックポイント阻害剤（ICI）を使用している患者を対象とした私たちのグループの最近の研究は、心臓 MRI が微妙な治療関連の治療効果を示すことができ、ICI 関連の心筋炎の特定の画像パターンの証拠を裏付けることができることを示唆しています。 また、心臓 MRI は、化学療法の長期的な心毒性効果を示すための最適な画像診断法です。 これは、心室容積および機能の測定の参照基準と考えられており、癌治療終了後の有害な心臓リモデリングを評価するのに理想的です。