CAR T-세포 치료를 받는 환자의 다변수 심장 MRI

CD19 또는 "B 세포 성숙 항원"(BCMA)을 특이적으로 표적으로 하는 유전자 변형된 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포는 미만성 거대 B 세포 림프종 또는 다발성 골수종을 포함하여 고도로 난치성 및 재발성 혈액 악성 종양의 치료에서 현저한 발전을 보여주었습니다. 그러나 이 강력한 치료법은 심각하고 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 합병증으로 인해 방해를 받고 있으며, 여기에는 심혈관계도 포함될 수 있습니다. 잠재적인 심장 독성 프로필은 제대로 정의되지 않았으며 충분히 이해되지 않았습니다. 이 제안은 암 치료를 위한 CAR T 세포 요법이 예정된 종양 환자의 전향적, 종적, 개인 내 심장 자기 공명 영상(MRI) 연구를 설명합니다. 이 탐색적 연구는 심장 근육에 대한 CAR T 세포 요법의 급성 및 후기 효과를 평가하고 모니터링하도록 설계되었습니다. 임상 과정과 관련된 체계적인 심장 MRI 모니터링 및 철저한 면역학적 평가는 CAR T 세포 치료 관련 심혈관 부작용의 범위, 패턴 및 병태생리학을 이해하는 데 도움이 되는 다음 단계입니다.

키메라 항원 수용체(CAR)는 표적 세포의 세포 표면에서 특정 항원을 인식하면 T 세포를 활성화시키는 재조합 융합 단백질입니다. 높은 불응성 및 재발성 혈액 악성 종양의 치료에서 CD19-특이적 CAR T 세포의 치료 성공이 특히 주목되었습니다. CD19는 B 세포 발달 라인 전반에 걸친 발현으로 인해 효과적인 표적이며 거의 모든 B 세포 악성 종양의 표면에서 빈번하고 높은 수준의 발현을 보입니다. 또한 심장을 비롯한 다른 정상 조직 세포에서는 발견되지 않으며 가용성 형태로 떨어져 나가지 않습니다. CAR T 세포를 제조하는 과정은 일반적으로 3~4주가 소요됩니다. 자가 T 세포는 먼저 환자로부터 수집한 다음 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 벡터로 체외에서 유전적으로 변형되어 종양 관련 항원(예: CD19 또는 BCMA)을 발현하는 종양 세포를 인식하도록 T 세포를 재프로그래밍합니다. CAR T 세포는 단일 주입 내에서 환자에게 투여되기 전에 대량으로 증식됩니다. CAR T 세포를 주입하기 전에 환자는 가장 일반적으로 플루다라빈과 시클로포스파미드의 조합으로 림프구 고갈 화학 요법을 받습니다. 이는 환자의 내인성 T 세포 구획을 억제하고 전달된 CAR T 세포의 생체 내 확장을 허용합니다. CAR T 세포 요법이 고도의 불응성 또는 재발성 혈액 악성 종양의 치료를 분명히 발전시켰지만, 이 요법에는 잠재적으로 심각한 결점이 있습니다. 특히 걱정스러운 단점 중 하나는 사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 신경학적 독성의 독특한 독성과 잠재적인 치료 연관성입니다.

CAR T 세포 치료와 관련된 심혈관 합병증은 잘 정의되어 있지 않지만 심장의 항원 특이적 T 세포 침윤으로 인한 자가면역 독성과 사이토카인 매개 독성으로 세분류할 수 있습니다. 사이토카인 관련 심장 독성은 특히 CRS 환경에서 보고되었으며 관찰된 대부분의 심혈관 부작용의 원인일 수 있습니다. Alvi 등의 후 향적 연구에서. 심혈관 사건은 CAR T 세포 요법으로 치료받은 성인에서 체계적으로 조사되었습니다. 이 연구에는 137명의 환자가 포함되었으며 최대 12%의 환자가 CAR T 세포 치료 개시 후 임상적으로 분명한 심혈관 사건이 발생했음을 발견했습니다(사건 발생까지의 평균 시간 21일). 심혈관 사건에는 심혈관계 사망, 새로 발병한 심부전, 비대상성 심부전 및 새로운 부정맥 발병이 포함되었습니다. 좌심실 기능의 감소는 환자의 28%에서 관찰되었으며 환자의 54%는 상승된 트로포닌을 보였습니다. 흥미롭게도 모든 심혈관 사건은 2등급 이상의 CRS 환자에서 발생했으며 사건의 95%는 트로포닌 상승 후에 발생했습니다. Lefebvre et al.의 또 다른 후향적 연구. CAR T 세포 요법으로 치료받은 145명의 성인 환자에서 주요 심혈관 사건(MACE)의 발생을 조사했습니다. MACE에는 심혈관계 사망, 증후성 심부전, 급성 관상동맥 증후군, 허혈성 뇌졸중 및 새로 발생한 부정맥이 포함되었습니다. 총 145명 중 31명(21%)의 환자가 CAR T 세포 주입 후 중앙값 11일에 MACE를 앓았습니다. MACE는 CRS 등급 3 또는 4 및 기준선 크레아티닌과 독립적으로 연관되었습니다. 1년 후 전체 생존율은 71%였습니다. CAR T 세포 치료 후 일련의 심초음파로 116명의 환자를 분석한 또 다른 후향적 연구에서는 환자의 10%에서 좌심실 박출률 감소(평균 58%에서 37%로 감소)와 함께 새로운 심근병증이 발생했으며, 대부분 등급이 ≥인 환자에서 관찰되었습니다. 2 CRS. 126명의 환자 풀을 대상으로 한 또 다른 연구에서는 환자의 10%가 CAR T 세포 치료 후 새로운 발병 심부전, 급성 관상 동맥 증후군 및 심근 경색을 포함한 심각한 심장 질환을 앓는 것으로 나타났습니다.

CAR T 세포 치료에서 급성 및 만성 심장 영향 평가를 위한 심장 MRI CRS 범위 내의 사이토카인 폭풍 또는 CAR T 세포 자체에서 더 직접적인 심장 독성 효과가 있는지 여부. 또한 이 환경에서 관찰된 수축기 기능 장애는 스트레스 유발 Takotsubo 증후군의 후유증이라고 제안되었습니다. 이러한 맥락에서 CRS의 생리적 스트레스는 Takotsubo 증후군의 발생을 유발할 수 있습니다. 심장 손상 및 염증의 범위와 CAR T 세포 치료와 관련된 심근 침범 패턴을 탐색하기 위해 심장 MRI는 특히 고급 조직 특성화의 고유한 기능으로 인해 선택한 이미징 양식으로 간주되어야 합니다. 심장 MRI는 심근 조직 변경을 특성화하고 관련 패턴을 분석하며 리모델링 과정에 대한 중요한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 현재까지 CAR T 세포 치료를 받은 환자에 대한 심장 MRI 연구는 존재하지 않습니다. 그러나 이러한 맥락에서 다중변수 심장 MRI는 심근 부종 및 섬유증과 같은 급성 확산 심근 조직 변화를 감지하고 정량화하는 데 사용할 수 있습니다. 또한, 심근 스트레인 분석을 사용하여 심근 기능의 변화를 높은 감도로 감지할 수 있습니다. 후기 가돌리늄 증강 영상은 특히 염증성 심근병증과 관련하여 괴사성 염증성 병변의 검출에 대해 매우 높은 특이성을 가지며 CAR T 세포 요법과 관련된 염증성 병변을 직접 보여줄 수 있습니다. 또한, 심장 MRI는 Takotsubo 증후군(즉, 정점, 중간 심실, 기저 또는 초점 유형)과 관련된 다양한 벽 운동 이상 패턴을 안정적으로 식별할 수 있습니다. 암 치료를 위해 면역 체크포인트 억제제(ICI)를 받고 있는 환자를 대상으로 한 우리 그룹의 최근 연구에 따르면 심장 MRI는 미묘한 치료 관련 치료 효과를 보여줄 수 있으며 ICI 관련 심근염의 특정 영상 패턴의 증거를 뒷받침할 수 있습니다. 또한 심장 MRI는 화학 요법의 장기 심장 독성 효과를 보여주기 위해 선택한 영상 양식입니다. 심실 용적 및 기능 측정을 위한 참조 표준으로 간주되어 암 치료 종료 후 불리한 심장 리모델링을 평가하는 데 이상적으로 적합합니다.