Multiparametrische Herz-MRT bei Patienten unter CAR-T-Zelltherapie

Genetisch modifizierte chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen, die spezifisch auf CD19 oder „B-Zell-Reifungs-Antigen“ (BCMA) abzielen, haben bemerkenswerte Fortschritte bei der Behandlung von hochgradig refraktären und rezidivierenden hämatologischen Malignomen, einschließlich diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom oder multiplem Myelom, gezeigt. Diese wirksame Therapie wird jedoch durch schwerwiegende, möglicherweise lebensbedrohliche Komplikationen behindert, die auch das Herz-Kreislauf-System betreffen können. Das potenzielle kardiotoxische Profil ist nach wie vor schlecht definiert und unzureichend verstanden. Dieser Vorschlag beschreibt eine prospektive, longitudinale, intraindividuelle kardiale Magnetresonanztomographie (MRT)-Studie bei onkologischen Patienten, die für eine CAR-T-Zelltherapie zur Krebsbehandlung vorgesehen sind. Diese explorative Studie dient der Bewertung und Überwachung der akuten und späten Wirkungen der CAR-T-Zelltherapie auf den Herzmuskel. Eine systematische kardiale MRT-Überwachung in Korrelation mit dem klinischen Verlauf und eine gründliche immunologische Bewertung sind der nächste Schritt, um das Ausmaß, das Muster und die Pathophysiologie der mit der CAR-T-Zelltherapie verbundenen unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse zu verstehen.

Ein chimärer Antigenrezeptor (CAR) ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das T-Zellen nach Erkennung eines spezifischen Antigens auf der Zelloberfläche von Zielzellen aktiviert. Therapeutische Erfolge wurden insbesondere mit CD19-spezifischen CAR-T-Zellen bei der Behandlung hochrefraktärer und rezidivierender hämatologischer Malignome festgestellt. CD19 ist aufgrund seiner Expression in der gesamten Entwicklungslinie von B-Zellen ein wirksames Ziel und weist eine häufige und hochgradige Expression auf der Oberfläche fast aller bösartigen B-Zell-Erkrankungen auf. Außerdem findet es sich nicht auf anderen normalen Gewebezellen, einschließlich des Herzens, und wird nicht in löslicher Form ausgeschieden. Der Herstellungsprozess von CAR-T-Zellen dauert in der Regel 3 bis 4 Wochen. Autologe T-Zellen werden zuerst vom Patienten gesammelt und dann ex vivo mit lentiviralen oder retroviralen Vektoren genetisch modifiziert, um die T-Zellen so umzuprogrammieren, dass sie Tumorzellen erkennen, die ein Tumor-assoziiertes Antigen (z. B. CD19 oder BCMA) exprimieren. Die CAR-T-Zellen werden in großen Mengen vermehrt, bevor sie dem Patienten innerhalb einer einzigen Infusion verabreicht werden. Vor der Infusion von CAR-T-Zellen werden die Patienten einer lymphodepletierenden Chemotherapie unterzogen, am häufigsten mit einer Kombination aus Fludarabin und Cyclophosphamid. Dadurch wird das körpereigene T-Zell-Kompartiment des Patienten unterdrückt und eine in vivo-Expansion der transferierten CAR-T-Zellen ermöglicht. Obwohl die CAR-T-Zelltherapie die Behandlung hochrefraktärer oder rezidivierender hämatologischer Malignome deutlich vorangebracht hat, gibt es potenziell schwerwiegende Nachteile dieser Therapie. Ein besonders besorgniserregender Mangel ist die potenzielle Therapieassoziation mit den einzigartigen Toxizitäten eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) und neurologischen Toxizitäten.

Kardiovaskuläre Komplikationen im Zusammenhang mit der CAR-T-Zelltherapie sind weniger gut definiert, können aber in Autoimmuntoxizitäten, die aus einer antigenspezifischen T-Zell-Infiltration des Herzens resultieren, und Zytokin-vermittelte Toxizitäten unterteilt werden. Zytokin-assoziierte Kardiotoxizitäten wurden insbesondere im Zusammenhang mit CRS berichtet und könnten die Ursache für die meisten der beobachteten kardiovaskulären Nebenwirkungen sein. In einer retrospektiven Studie von Alvi et al. kardiovaskuläre Ereignisse wurden systematisch bei Erwachsenen untersucht, die mit einer CAR-T-Zelltherapie behandelt wurden. Die Studie umfasste 137 Patienten und ergab, dass bis zu 12 % der Patienten nach Beginn der CAR-T-Zelltherapie klinisch erkennbare kardiovaskuläre Ereignisse hatten (mediane Zeit bis zum Ereignis 21 Tage). Kardiovaskuläre Ereignisse umfassten kardiovaskulären Tod, neu auftretende Herzinsuffizienz, dekompensierte Herzinsuffizienz und neu auftretende Arrhythmie. Eine Abnahme der linksventrikulären Funktion wurde bei 28 % der Patienten beobachtet, während 54 % der Patienten ein erhöhtes Troponin aufwiesen. Interessanterweise traten alle kardiovaskulären Ereignisse bei Patienten mit Grad ≥ 2 CRS auf und 95 % der Ereignisse traten nach Troponin-Erhöhung auf. Eine weitere retrospektive Studie von Lefebvre et al. untersuchten das Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) bei 145 erwachsenen Patienten, die mit einer CAR-T-Zelltherapie behandelt wurden. MACE umfasste kardiovaskulären Tod, symptomatische Herzinsuffizienz, akutes Koronarsyndrom, ischämischen Schlaganfall und neu auftretende Arrhythmien. Insgesamt hatten 31 von 145 (21 %) Patienten MACE zu einem medianen Zeitpunkt von 11 Tagen nach der CAR-T-Zell-Infusion. MACE war unabhängig mit CRS-Grad 3 oder 4 und Kreatinin-Ausgangswert assoziiert. Das Gesamtüberleben nach einem Jahr betrug 71 %. Eine weitere retrospektive Studie, die 116 Patienten mit seriellen Echokardiogrammen nach CAR-T-Zelltherapie analysierte, ergab, dass 10 % der Patienten eine neue Kardiomyopathie mit einer Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (durchschnittliche Abnahme von 58 % auf 37 %) entwickelten, die hauptsächlich bei Patienten mit Grad ≥ beobachtet wurde 2 KRS. Eine andere Studie mit einem Patientenpool von 126 ergab, dass 10 % der Patienten nach der CAR-T-Zelltherapie schwere Herzerkrankungen entwickelten, einschließlich neu auftretender Herzinsuffizienz, akutem Koronarsyndrom und Myokardinfarkt.

Herz-MRT zur Beurteilung akuter und chronischer kardialer Wirkungen bei der CAR-T-Zelltherapie Da die Auswirkungen und die Pathophysiologie der Kardiotoxizität von CAR-T-Zelltherapien auf das Herz kaum bekannt sind, ist noch unklar, ob die Kardiotoxizität einfach ein frühes Phänomen im Zusammenhang mit der Zytokinsturm im Rahmen des CRS oder ob es direktere kardiotoxische Wirkungen von den CAR-T-Zellen selbst gibt. Es wurde auch vorgeschlagen, dass die beobachtete systolische Dysfunktion in dieser Situation eine Folgeerscheinung eines stressinduzierten Takotsubo-Syndroms ist. In diesem Zusammenhang könnte die physiologische Belastung durch das CRS das Auftreten des Takotsubo-Syndroms auslösen. Um das Ausmaß der Herzverletzung und -entzündung und das Muster der myokardialen Beteiligung im Zusammenhang mit der CAR-T-Zelltherapie zu untersuchen, muss die kardiale MRT als bildgebendes Verfahren der Wahl angesehen werden, insbesondere aufgrund ihrer inhärenten Fähigkeiten zur fortgeschrittenen Gewebecharakterisierung. Die Herz-MRT kann myokardiale Gewebeveränderungen charakterisieren, Beteiligungsmuster analysieren und wichtige Einblicke in die Umbauprozesse geben. Bisher gibt es keine kardialen MRT-Studien bei Patienten mit CAR-T-Zelltherapie. In diesem Zusammenhang kann die multiparametrische kardiale MRT jedoch verwendet werden, um akute diffuse myokardiale Gewebeveränderungen wie Myokardödeme und Fibrose zu erkennen und zu quantifizieren. Darüber hinaus können Veränderungen der Myokardfunktion mit hoher Sensitivität durch Myokardbelastungsanalyse nachgewiesen werden. Die späte Gadolinium-Enhancement-Bildgebung hat eine sehr hohe Spezifität für den Nachweis nekrotischer entzündlicher Läsionen, insbesondere im Zusammenhang mit entzündlichen Kardiomyopathien, und könnte entzündliche Läsionen im Zusammenhang mit der CAR-T-Zelltherapie direkt zeigen. Außerdem könnte die kardiale MRT verschiedene Muster von Wandbewegungsanomalien zuverlässig identifizieren, die mit dem Takotsubo-Syndrom assoziiert sind (d. h. apikale, mittventrikuläre, basale oder fokale Typen). Eine aktuelle Studie unserer Gruppe an Patienten unter Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zur Krebsbehandlung legt nahe, dass die kardiale MRT in der Lage ist, subtile therapiebezogene Behandlungseffekte zu zeigen und den Nachweis eines spezifischen Bildgebungsmusters einer ICI-bedingten Myokarditis zu unterstützen. Außerdem ist die kardiale MRT das bildgebende Verfahren der Wahl, um langfristige, kardiotoxische Wirkungen einer Chemotherapie aufzuzeigen. Es gilt als Referenzstandard für die Messung von Ventrikelvolumen und -funktion und eignet sich daher ideal zur Beurteilung unerwünschter kardialer Remodellierung nach Beendigung der Krebsbehandlung.