RM cardíaca multiparamétrica em pacientes sob terapia com células CAR T

Células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) geneticamente modificadas especificamente direcionadas a CD19 ou "antígeno de maturação de células B" (BCMA) mostraram avanços notáveis ​​no tratamento de malignidades hematológicas altamente refratárias e recidivantes, incluindo linfoma difuso de grandes células B ou mieloma múltiplo. No entanto, esta terapia potente é prejudicada por complicações graves, potencialmente fatais, que também podem envolver o sistema cardiovascular. O potencial perfil cardiotóxico permanece mal definido e insuficientemente compreendido. Esta proposta descreve um estudo prospectivo, longitudinal e intraindividual de ressonância magnética cardíaca (RM) em pacientes oncológicos, agendados para terapia com células CAR T para tratamento de câncer. Este estudo exploratório foi desenvolvido para avaliar e monitorar os efeitos agudos e tardios da terapia com células CAR T no músculo cardíaco. O monitoramento sistemático de ressonância magnética cardíaca correlacionado com o curso clínico e a avaliação imunológica completa é o próximo passo para ajudar a entender a extensão, o padrão e a fisiopatologia dos eventos adversos cardiovasculares relacionados à terapia com células CAR T.

Um receptor de antígeno quimérico (CAR) é uma proteína de fusão recombinante que ativa as células T após o reconhecimento de um antígeno específico na superfície celular das células-alvo. O sucesso terapêutico foi notado especialmente com células T CAR específicas para CD19 no tratamento de malignidades hematológicas altamente refratárias e recorrentes. O CD19 é um alvo eficaz devido à sua expressão ao longo da linha de desenvolvimento das células B e tem uma expressão frequente e de alto nível na superfície de quase todas as malignidades das células B. Além disso, não é encontrado em outras células de tecidos normais, incluindo o coração, e não é eliminado na forma solúvel. O processo de fabricação de células CAR T normalmente requer de 3 a 4 semanas. As células T autólogas são primeiro coletadas do paciente e, em seguida, geneticamente modificadas ex vivo com vetores lentivirais ou retrovirais para reprogramar as células T para reconhecer células tumorais que expressam um antígeno associado ao tumor (por exemplo, CD19 ou BCMA). As células CAR T multiplicaram-se em grandes quantidades antes de serem administradas ao paciente em uma única infusão. Antes da infusão de células CAR T, os pacientes são submetidos a quimioterapia linfodepletiva, mais comumente com uma combinação de fludarabina e ciclofosfamida. Isso suprime o compartimento de células T endógenas do paciente e permite uma expansão in vivo das células CAR T transferidas. Embora a terapia com células CAR T tenha avançado claramente no tratamento de malignidades hematológicas altamente refratárias ou recidivantes, existem desvantagens potencialmente graves dessa terapia. Uma deficiência especialmente preocupante é a potencial associação terapêutica com as toxicidades únicas de uma síndrome de liberação de citocinas (SRC) e toxicidades neurológicas.

As complicações cardiovasculares associadas à terapia com células CAR T são menos bem definidas, mas podem ser subclassificadas em toxicidades autoimunes resultantes da infiltração de células T antígeno-específicas do coração e toxicidades mediadas por citocinas. Cardiotoxicidades associadas a citocinas foram relatadas especialmente no cenário de SRC e podem ser a causa da maioria dos efeitos colaterais cardiovasculares observados. Em um estudo retrospectivo de Alvi et al. eventos cardiovasculares foram sistematicamente investigados em adultos tratados com terapia de células CAR T. O estudo incluiu 137 pacientes e constatou que até 12% dos pacientes apresentaram eventos cardiovasculares clínicos aparentes após o início da terapia com células CAR T (tempo médio para o evento de 21 dias). Os eventos cardiovasculares incluíram morte cardiovascular, novo início de insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca descompensada e novo início de arritmia. Uma diminuição na função ventricular esquerda foi observada em 28% dos pacientes, enquanto 54% dos pacientes apresentavam troponina elevada. Curiosamente, todos os eventos cardiovasculares ocorreram em pacientes com RSC grau ≥ 2 e 95% dos eventos ocorreram após elevação da troponina. Outro estudo retrospectivo de Lefebvre et al. investigaram a ocorrência de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em 145 pacientes adultos tratados com terapia com células CAR T. MACE incluiu morte cardiovascular, insuficiência cardíaca sintomática, síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral isquêmico e arritmias de início recente. No total, 31 de 145 (21%) pacientes tiveram MACE em um tempo médio de 11 dias após a infusão de células CAR T. MACE foi associado independentemente com SRC grau 3 ou 4 e creatinina basal. A sobrevida global após um ano foi de 71%. Outro estudo retrospectivo analisando 116 pacientes com ecocardiogramas seriados após terapia com células CAR T constatou que 10% dos pacientes desenvolveram uma nova cardiomiopatia com diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (redução média de 58% para 37%), observada principalmente em pacientes com grau ≥ 2 SRC. Outro estudo com um grupo de 126 pacientes descobriu que 10% dos pacientes desenvolveram distúrbios cardíacos graves após a terapia com células CAR T, incluindo insuficiência cardíaca de início recente, síndrome coronariana aguda e infarto do miocárdio.

RM cardíaca para avaliação de efeitos cardíacos agudos e crônicos na terapia com células CAR T Como o impacto e a fisiopatologia da cardiotoxicidade das terapias com células CAR T para o coração são pouco compreendidos, ainda não está claro se a cardiotoxicidade é simplesmente um fenômeno precoce associado ao tempestade de citocinas no âmbito da CRS ou se há efeitos cardiotóxicos mais diretos das próprias células CAR T. Também foi proposto que a disfunção sistólica observada neste cenário é uma sequela de uma síndrome de Takotsubo induzida por estresse. Nesse contexto, o estresse fisiológico da RSC poderia desencadear a ocorrência da síndrome de Takotsubo. Para explorar a extensão da lesão e inflamação cardíaca e o padrão de envolvimento do miocárdio relacionado à terapia com células CAR T, a ressonância magnética cardíaca deve ser considerada a modalidade de imagem de escolha, principalmente devido às suas capacidades inerentes de caracterização avançada do tecido. A ressonância magnética cardíaca pode caracterizar alterações do tecido miocárdico, analisar padrões de envolvimento e fornecer informações importantes sobre os processos de remodelação. Até o momento, não existem estudos de ressonância magnética cardíaca em pacientes com terapia de células CAR T. Entretanto, nesse contexto, a RM cardíaca multiparamétrica pode ser utilizada para detectar e quantificar alterações agudas difusas do tecido miocárdico, como edema e fibrose miocárdica. Além disso, alterações na função miocárdica podem ser detectadas com alta sensibilidade por meio da análise do strain miocárdico. A imagem de realce tardio com gadolínio tem uma especificidade muito alta para a detecção de lesões inflamatórias necróticas, especialmente no contexto de cardiomiopatias inflamatórias, e pode mostrar diretamente lesões inflamatórias associadas à terapia com células CAR T. Além disso, a ressonância magnética cardíaca pode identificar com segurança diferentes padrões de anormalidades do movimento da parede que estão associados à síndrome de Takotsubo (ou seja, tipos apical, médio ventricular, basal ou focal). Um estudo recente do nosso grupo em pacientes sob uso de inibidores de checkpoint imunológico (ICI) para tratamento de câncer sugere que a ressonância magnética cardíaca é capaz de mostrar efeitos sutis do tratamento relacionados à terapia e pode apoiar evidências de um padrão de imagem específico de miocardite relacionada a ICI. Além disso, a ressonância magnética cardíaca é a modalidade de imagem de escolha para mostrar efeitos cardiotóxicos de longo prazo da quimioterapia. É considerado o padrão de referência para a medição dos volumes e funções ventriculares, tornando-o ideal para avaliar a remodelação cardíaca adversa após o término do tratamento do câncer.