Multiparametrisk hjerte-MR hos pasienter under CAR T-celleterapi

Genetisk modifiserte kimære antigenreseptorer (CAR) T-celler som spesifikt retter seg mot CD19 eller "B cell maturation antigen" (BCMA) har vist bemerkelsesverdige fremskritt i behandlingen av svært refraktære og residiverende hematologiske maligniteter inkludert diffust stort B-celle lymfom eller multippelt myelom. Imidlertid er denne potente terapien hemmet av alvorlige, potensielt livstruende komplikasjoner, som også kan involvere det kardiovaskulære systemet. Den potensielle kardiotoksiske profilen er fortsatt dårlig definert og utilstrekkelig forstått. Dette forslaget beskriver en prospektiv, longitudinell, intraindividuell hjertemagnetisk resonanstomografi (MRI) studie hos onkologiske pasienter, som er planlagt for CAR T-cellebehandling for kreftbehandling. Denne utforskende studien er designet for å evaluere og overvåke akutte og seneffekter av CAR T-celleterapi på hjertemuskelen. Systematisk hjerte-MR-overvåking korrelert med det kliniske forløpet og grundig immunologisk vurdering er neste skritt for å hjelpe til med å forstå omfanget, mønsteret og patofysiologien til CAR T-celleterapirelaterte kardiovaskulære bivirkninger.

En kimær antigenreseptor (CAR) er et rekombinant fusjonsprotein som aktiverer T-celler ved gjenkjennelse av et spesifikt antigen på celleoverflaten til målceller. Terapeutisk suksess ble spesielt lagt merke til med CD19-spesifikke CAR T-celler i behandlingen av svært refraktære og residiverende hematologiske maligniteter. CD19 er et effektivt mål på grunn av dets ekspresjon gjennom hele utviklingslinjen til B-celler og har et hyppig og høyt ekspresjonsnivå på overflaten av nesten alle B-celle-maligniteter. I tillegg finnes det ikke på andre normale vevsceller, inkludert hjertet, og avgis ikke som en løselig form. Prosessen med å produsere CAR T-celler krever vanligvis 3 til 4 uker. Autologe T-celler blir først samlet fra pasienten og deretter genetisk modifisert ex vivo med lentivirale eller retrovirale vektorer for å omprogrammere T-cellene til å gjenkjenne tumorceller som uttrykker et tumorassosiert antigen (f.eks. CD19 eller BCMA). CAR T-cellene multipliserte i store mengder før de administreres til pasienten i en enkelt infusjon. Før infusjon av CAR T-celler gjennomgår pasienter lymfodepletterende kjemoterapi, oftest med en kombinasjon av fludarabin og cyklofosfamid. Dette undertrykker pasientens endogene T-celle-rom og tillater en in vivo utvidelse av de overførte CAR T-cellene. Selv om CAR T-celleterapi klart har fremmet behandlingen av svært refraktær eller residiverende hematologiske maligniteter, er det potensielt alvorlige ulemper med denne terapien. En spesielt bekymringsfull mangel er den potensielle terapiassosiasjonen med de unike toksisitetene til et cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) og nevrologisk toksisitet.

Kardiovaskulære komplikasjoner assosiert med CAR T-celleterapi er mindre godt definert, men kan underklassifiseres i autoimmun toksisitet som følge av antigenspesifikk T-celleinfiltrasjon av hjertet og cytokinmediert toksisitet. Cytokin-assosierte kardiotoksisiteter er rapportert spesielt i forbindelse med CRS og kan være årsaken til de fleste av de observerte kardiovaskulære bivirkningene. I en retrospektiv studie fra Alvi et al. kardiovaskulære hendelser ble systematisk undersøkt hos voksne behandlet med CAR T-celleterapi. Studien inkluderte 137 pasienter og fant at opptil 12 % av pasientene hadde kliniske tilsynelatende kardiovaskulære hendelser etter oppstart av CAR T-celleterapi (median tid til hendelse 21 dager). Kardiovaskulære hendelser inkluderte kardiovaskulær død, nystartet hjertesvikt, dekompensert hjertesvikt og ny debut av arytmi. En reduksjon i venstre ventrikkelfunksjon ble observert hos 28 % av pasientene mens 54 % av pasientene hadde forhøyet troponin. Interessant nok oppsto alle kardiovaskulære hendelser hos pasienter med grad ≥ 2 CRS og 95 % av hendelsene skjedde etter troponinøkning. En annen retrospektiv studie fra Lefebvre et al. undersøkte forekomsten av alvorlige kardiovaskulære hendelser (MACE) hos 145 voksne pasienter behandlet med CAR T-celleterapi. MACE inkluderte kardiovaskulær død, symptomatisk hjertesvikt, akutt koronarsyndrom, iskemisk hjerneslag og nyoppståtte arytmier. Totalt hadde 31 av 145 (21 %) pasienter MACE på et mediantidspunkt på 11 dager etter CAR T-celleinfusjon. MACE var uavhengig assosiert med CRS grad 3 eller 4 og baseline kreatinin. Total overlevelse etter ett år var 71 %. En annen retrospektiv studie som analyserte 116 pasienter med serielle ekkokardiogrammer etter CAR T-celleterapi fant at 10 % av pasientene utviklet en ny kardiomyopati med en reduksjon av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (gjennomsnittlig reduksjon fra 58 % til 37 %), mest observert hos pasienter med grad ≥ 2 CRS. En annen studie med en pasientmasse på 126 fant at 10 % av pasientene utviklet alvorlige hjertesykdommer etter CAR T-celleterapi inkludert nyoppstått hjertesvikt, akutt koronarsyndrom og hjerteinfarkt.

Hjerte-MR for vurdering av akutte og kroniske hjerteeffekter ved CAR T-celleterapi Ettersom virkningen og patofysiologien til kardiotoksisitet av CAR T-celleterapier på hjertet er dårlig forstått, er det fortsatt uklart om kardiotoksisitet ganske enkelt er et tidlig fenomen assosiert med cytokinstorm innenfor rammen av CRS eller om det er mer direkte kardiotoksiske effekter fra selve CAR T-cellene. Det har også blitt foreslått at den observerte systoliske dysfunksjonen i denne innstillingen er en følge av et stressindusert Takotsubo-syndrom. I denne sammenhengen kan det fysiologiske stresset fra CRS utløse forekomsten av Takotsubo syndrom. For å utforske omfanget av hjerteskade og inflammasjon og mønsteret av myokardinvolvering relatert til CAR T-celleterapi, må hjerte-MR betraktes som den avbildningsmodaliteten som velges, spesielt på grunn av dens iboende evne til avansert vevskarakterisering. Hjerte-MR kan karakterisere endringer i myokardvev, analysere involveringsmønstre og gi viktig innsikt i remodelleringsprosessene. Til dags dato finnes det ingen hjerte-MR-studier hos pasienter med CAR T-celleterapi. Imidlertid kan multiparametrisk hjerte-MR i denne sammenheng brukes til å oppdage og kvantifisere akutte diffuse endringer i myokardvev, som myokardødem og fibrose. Videre kan endringer i myokardfunksjonen påvises med høy sensitivitet ved bruk av myokardbelastningsanalyse. Sen gadoliniumforsterkningsavbildning har en meget høy spesifisitet for påvisning av nekrotiske inflammatoriske lesjoner, spesielt i sammenheng med inflammatoriske kardiomyopatier, og kan direkte vise inflammatoriske lesjoner assosiert med CAR T-celleterapi. Hjerte-MR kan også pålitelig identifisere forskjellige mønstre av veggbevegelsesavvik som er assosiert med Takotsubo syndrom (dvs. apikale, midtventrikulære, basale eller fokale typer). En fersk studie fra vår gruppe på pasienter under immunkontrollpunkthemmere (ICI) for kreftbehandling antyder at hjerte-MR er i stand til å vise subtile terapirelaterte behandlingseffekter og kan støtte bevis på et spesifikt bildemønster av ICI-relatert myokarditt. Hjerte-MR er også den avbildningsmetoden du velger for å vise langsiktige, kardiotoksiske effekter av kjemoterapi. Den regnes som referansestandarden for måling av ventrikulære volum og funksjon, noe som gjør den ideell til å vurdere uønsket hjerteremodellering etter avsluttet kreftbehandling.