CAR T 细胞治疗患者的多参数心脏 MRI

特异性靶向 CD19 或“B 细胞成熟抗原”(BCMA) 的转基因嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在治疗高度难治性和复发性血液恶性肿瘤（包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤）方面取得了显着进展。 然而，这种有效的治疗受到严重的、可能危及生命的并发症的阻碍，这些并发症也可能涉及心血管系统。 潜在的心脏毒性特征仍未明确定义且了解不足。 该提案描述了一项针对肿瘤患者的前瞻性、纵向、个体内心脏磁共振成像 (MRI) 研究，这些患者计划接受 CAR T 细胞疗法治疗癌症。 这项探索性研究旨在评估和监测 CAR T 细胞疗法对心肌的急性和晚期影响。 与临床病程相关的系统性心脏 MRI 监测和全面的免疫学评估是帮助了解 CAR T 细胞治疗相关心血管不良事件的程度、模式和病理生理学的下一步。

嵌合抗原受体 (CAR) 是一种重组融合蛋白，可在识别靶细胞细胞表面的特定抗原后激活 T 细胞。 CD19 特异性 CAR T 细胞在治疗高度难治性和复发性血液恶性肿瘤方面的治疗成功尤其引人注目。 CD19 是一个有效的靶标，因为它在整个 B 细胞发育系中都有表达，并且在几乎所有 B 细胞恶性肿瘤的表面都有频繁和高水平的表达。 此外，在包括心脏在内的其他正常组织细胞中未发现它，并且不会以可溶形式脱落。 制造 CAR T 细胞的过程通常需要 3 到 4 周。 首先从患者身上收集自体 T 细胞，然后使用慢病毒或逆转录病毒载体对 T 细胞进行体外基因改造，以重新编程 T 细胞以识别表达肿瘤相关抗原（例如 CD19 或 BCMA）的肿瘤细胞。 CAR T 细胞在单次输注给患者之前大量繁殖。 在输注 CAR T 细胞之前，患者会接受淋巴细胞清除性化疗，最常见的是联合使用氟达拉滨和环磷酰胺。 这会抑制患者的内源性 T 细胞区室，并允许转移的 CAR T 细胞在体内扩增。 尽管 CAR T 细胞疗法明显推进了高度难治性或复发性血液恶性肿瘤的治疗，但这种疗法存在潜在的严重缺陷。 一个特别令人担忧的缺点是潜在的治疗与细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经系统毒性的独特毒性有关。

与 CAR T 细胞疗法相关的心血管并发症的定义不太明确，但可以细分为由心脏的抗原特异性 T 细胞浸润和细胞因子介导的毒性引起的自身免疫毒性。 细胞因子相关的心脏毒性已被报道，尤其是在 CRS 的情况下，并且可能是大多数观察到的心血管副作用的原因。 在 Alvi 等人的一项回顾性研究中。在接受 CAR T 细胞疗法治疗的成人中系统地研究了心血管事件。 该研究包括 137 名患者，发现高达 12% 的患者在 CAR T 细胞治疗开始后出现临床明显的心血管事件（事件发生的中位时间为 21 天）。 心血管事件包括心血管死亡、新发心力衰竭、失代偿性心力衰竭和新发心律失常。 在 28% 的患者中观察到左心室功能下降，而 54% 的患者肌钙蛋白升高。 有趣的是，所有心血管事件均发生在≥ 2 级 CRS 的患者中，并且 95% 的事件发生在肌钙蛋白升高后。 Lefebvre 等人的另一项回顾性研究。调查了 145 名接受 CAR T 细胞疗法治疗的成年患者的主要不良心血管事件 (MACE) 的发生情况。 MACE包括心血管死亡、症状性心力衰竭、急性冠脉综合征、缺血性卒中和新发心律失常。 总共 145 名患者中有 31 名 (21%) 在 CAR T 细胞输注后 11 天的中位时间出现 MACE。 MACE 与 CRS 3 级或 4 级和基线肌酐独立相关。 一年后的总生存率为 71%。 另一项回顾性研究分析了 116 名 CAR T 细胞治疗后的连续超声心动图患者，发现 10% 的患者出现新的心肌病，左心室射血分数下降（平均下降 58% 至 37%），主要观察到分级≥ 2 CRS。 另一项针对 126 名患者的研究发现，10% 的患者在 CAR T 细胞治疗后出现严重的心脏疾病，包括新发心力衰竭、急性冠脉综合征和心肌梗塞。

用于评估 CAR T 细胞治疗中急性和慢性心脏影响的心脏 MRI CRS范围内的细胞因子风暴或CAR T细胞本身是否有更直接的心脏毒性作用。 也有人提出，在这种情况下观察到的收缩功能障碍是应激诱发的 Takotsubo 综合征的后遗症。 在这种情况下，来自 CRS 的生理压力可能会引发 Takotsubo 综合征的发生。 为了探索心脏损伤和炎症的程度以及与 CAR T 细胞治疗相关的心肌受累模式，必须将心脏 MRI 视为首选的成像方式，特别是由于其固有的高级组织表征能力。 心脏 MRI 可以描述心肌组织改变的特征，分析受累模式，并提供对重塑过程的重要见解。 迄今为止，还没有对接受 CAR T 细胞治疗的患者进行心脏 MRI 研究。 然而，在这种情况下，多参数心脏 MRI 可用于检测和量化急性弥漫性心肌组织改变，例如心肌水肿和纤维化。 此外，可以通过使用心肌应变分析以高灵敏度检测心肌功能的改变。 晚期钆增强成像对坏死性炎症病变的检测具有非常高的特异性，尤其是在炎症性心肌病的情况下，并且可以直接显示与 CAR T 细胞治疗相关的炎症性病变。 此外，心脏 MRI 可以可靠地识别与 Takotsubo 综合征相关的不同模式的室壁运动异常（即心尖型、心室中型、基底型或局灶型）。 我们小组最近对接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的癌症患者进行的一项研究表明，心脏 MRI 能够显示与治疗相关的微妙治疗效果，并且可以支持 ICI 相关心肌炎的特定影像学模式的证据。 此外，心脏 MRI 是显示化疗的长期心脏毒性作用的首选成像方式。 它被认为是测量心室容积和功能的参考标准，非常适合评估癌症治疗终止后的不良心脏重塑。