Мультипараметрическая МРТ сердца у пациентов, получающих CAR Т-клеточную терапию

Генетически модифицированные Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR), специфически нацеленные на CD19 или «антиген созревания В-клеток» (BCMA), продемонстрировали замечательные успехи в лечении высокорезистентных и рецидивирующих гематологических злокачественных новообразований, включая диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому или множественную миелому. Однако этой мощной терапии препятствуют серьезные, потенциально опасные для жизни осложнения, которые могут также затрагивать сердечно-сосудистую систему. Потенциальный кардиотоксический профиль остается плохо определенным и недостаточно изученным. В этом предложении описывается проспективное, продольное, внутрииндивидуальное исследование магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца у онкологических пациентов, которым запланирована терапия CAR-Т-клетками для лечения рака. Это предварительное исследование предназначено для оценки и мониторинга острых и отдаленных эффектов терапии CAR-Т-клетками на сердечную мышцу. Систематический МРТ-мониторинг сердца, коррелирующий с клиническим течением, и тщательная иммунологическая оценка являются следующим шагом, помогающим понять степень, характер и патофизиологию сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с терапией CAR-Т-клетками.

Рецептор химерного антигена (CAR) представляет собой рекомбинантный слитый белок, который активирует Т-клетки при распознавании специфического антигена на клеточной поверхности клеток-мишеней. Терапевтический успех был особенно отмечен при использовании CD19-специфических CAR Т-клеток при лечении высокорезистентных и рецидивирующих гематологических злокачественных новообразований. CD19 является эффективной мишенью благодаря своей экспрессии на протяжении всей линии развития В-клеток и имеет частую и высокую экспрессию на поверхности почти всех В-клеточных злокачественных новообразований. Кроме того, он не обнаруживается на клетках других нормальных тканей, включая сердце, и не выделяется в виде растворимой формы. Процесс производства CAR Т-клеток обычно занимает от 3 до 4 недель. Аутологичные Т-клетки сначала собирают у пациента, а затем генетически модифицируют ex vivo с помощью лентивирусных или ретровирусных векторов для перепрограммирования Т-клеток для распознавания опухолевых клеток, экспрессирующих антиген, ассоциированный с опухолью (например, CD19 или BCMA). Т-клетки CAR размножались в больших количествах перед введением пациенту в рамках одной инфузии. Перед инфузией CAR Т-клеток пациенты проходят лимфодеплетирующую химиотерапию, чаще всего комбинацией флударабина и циклофосфамида. Это подавляет эндогенный компартмент Т-клеток пациента и делает возможной экспансию перенесенных Т-клеток CAR in vivo. Хотя CAR-T-клеточная терапия явно продвинулась в лечении высокорезистентных или рецидивирующих гематологических злокачественных новообразований, у этой терапии есть потенциально серьезные недостатки. Одним особенно тревожным недостатком является потенциальная ассоциация терапии с уникальной токсичностью синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) и неврологической токсичностью.

Сердечно-сосудистые осложнения, связанные с терапией CAR Т-клетками, менее четко определены, но могут быть подразделены на аутоиммунные токсические эффекты, возникающие в результате инфильтрации сердца антиген-специфическими Т-клетками, и токсические эффекты, опосредованные цитокинами. Сообщалось о кардиотоксичности, связанной с цитокинами, особенно в условиях ХРС, и она может быть причиной большинства наблюдаемых сердечно-сосудистых побочных эффектов. В ретроспективном исследовании Alvi et al. сердечно-сосудистые события систематически исследовались у взрослых, получавших терапию CAR-Т-клетками. В исследование было включено 137 пациентов, и было обнаружено, что до 12% пациентов имели клинически выраженные сердечно-сосудистые события после начала терапии CAR-Т-клетками (среднее время до события 21 день). Сердечно-сосудистые события включали сердечно-сосудистую смерть, новое начало сердечной недостаточности, декомпенсацию сердечной недостаточности и новое начало аритмии. Снижение функции левого желудочка наблюдалось у 28% больных, при этом у 54% больных был повышен тропонин. Интересно, что все сердечно-сосудистые события произошли у пациентов с CRS ≥ 2 степени, и 95% событий произошли после повышения уровня тропонина. Другое ретроспективное исследование, проведенное Lefebvre et al. исследовали возникновение серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) у 145 взрослых пациентов, получавших терапию CAR T-клетками. MACE включал сердечно-сосудистую смерть, симптоматическую сердечную недостаточность, острый коронарный синдром, ишемический инсульт и впервые возникшие аритмии. В общей сложности у 31 из 145 (21%) пациентов был MACE в среднем через 11 дней после инфузии CAR Т-клеток. MACE был независимо связан с CRS 3 или 4 степени и исходным уровнем креатинина. Общая выживаемость через год составила 71%. Другое ретроспективное исследование, анализирующее 116 пациентов с серийными эхокардиограммами после CAR-Т-клеточной терапии, показало, что у 10% пациентов развилась новая кардиомиопатия со снижением фракции выброса левого желудочка (снижение в среднем с 58% до 37%), в основном наблюдаемая у пациентов со степенью ≥ 2 КРС. Другое исследование с участием 126 пациентов показало, что у 10% пациентов развились тяжелые сердечные заболевания после терапии CAR Т-клетками, включая впервые возникшую сердечную недостаточность, острый коронарный синдром и инфаркт миокарда.

МРТ сердца для оценки острых и хронических сердечных эффектов при терапии CAR-Т-клетками Поскольку влияние и патофизиология кардиотоксичности CAR-Т-клеточной терапии на сердце плохо изучены, до сих пор неясно, является ли кардиотоксичность просто ранним феноменом, связанным с цитокиновый шторм в рамках CRS или существуют более прямые кардиотоксические эффекты от самих CAR Т-клеток. Также было высказано предположение, что наблюдаемая систолическая дисфункция в этих условиях является следствием вызванного стрессом синдрома такоцубо. В этом контексте физиологический стресс от CRS может спровоцировать возникновение синдрома такоцубо. Чтобы изучить степень повреждения и воспаления сердца, а также картину поражения миокарда, связанную с терапией CAR Т-клетками, МРТ сердца следует рассматривать как предпочтительный метод визуализации, особенно из-за присущих ему возможностей расширенной характеристики ткани. МРТ сердца может охарактеризовать изменения ткани миокарда, проанализировать характер вовлечения и дать важную информацию о процессах ремоделирования. На сегодняшний день не существует исследований МРТ сердца у пациентов с терапией CAR Т-клетками. Однако в этом контексте мультипараметрическая МРТ сердца может использоваться для обнаружения и количественной оценки острых диффузных изменений ткани миокарда, таких как отек миокарда и фиброз. Кроме того, изменения в функции миокарда могут быть обнаружены с высокой чувствительностью с помощью анализа деформации миокарда. Визуализация с поздним усилением гадолинием обладает очень высокой специфичностью для выявления некротических воспалительных поражений, особенно в контексте воспалительных кардиомиопатий, и может непосредственно отображать воспалительные поражения, связанные с терапией CAR Т-клетками. Кроме того, МРТ сердца может надежно идентифицировать различные паттерны аномалий движения стенок, которые связаны с синдромом Такоцубо (т. е. апикальные, среднежелудочковые, базальные или очаговые типы). Недавнее исследование, проведенное нашей группой у пациентов, получающих ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) для лечения рака, предполагает, что МРТ сердца способна показать тонкие эффекты лечения, связанные с терапией, и может подтвердить доказательства специфической картины миокардита, связанного с ICI. Кроме того, МРТ сердца является предпочтительным методом визуализации для выявления долгосрочных кардиотоксических эффектов химиотерапии. Он считается эталонным стандартом для измерения объема и функции желудочков, что делает его идеально подходящим для оценки неблагоприятного ремоделирования сердца после прекращения лечения рака.