Wieloparametryczny rezonans magnetyczny serca u pacjentów poddawanych terapii CAR T-komórkami

Genetycznie zmodyfikowane limfocyty T chimerycznego receptora antygenu (CAR) ukierunkowane specyficznie na CD19 lub „antygen dojrzewania komórek B” (BCMA) wykazały niezwykłe postępy w leczeniu wysoce opornych i nawracających nowotworów hematologicznych, w tym rozlanego chłoniaka z dużych komórek B lub szpiczaka mnogiego. Jednak ta potężna terapia jest utrudniona przez poważne, potencjalnie zagrażające życiu powikłania, które mogą dotyczyć również układu sercowo-naczyniowego. Potencjalny profil kardiotoksyczności pozostaje słabo zdefiniowany i niedostatecznie poznany. Ta propozycja opisuje prospektywne, podłużne, międzyosobnicze badanie rezonansu magnetycznego serca (MRI) u pacjentów onkologicznych, u których zaplanowano terapię komórkami T CAR w leczeniu raka. To badanie eksploracyjne ma na celu ocenę i monitorowanie ostrych i późnych skutków terapii komórkami T CAR na mięsień sercowy. Systematyczne monitorowanie MRI serca skorelowane z przebiegiem klinicznym i dokładna ocena immunologiczna to kolejny krok pomagający zrozumieć zakres, wzorzec i patofizjologię sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych związanych z terapią komórkami T CAR.

Chimeryczny receptor antygenu (CAR) jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym, które aktywuje limfocyty T po rozpoznaniu specyficznego antygenu na powierzchni komórek docelowych. Sukces terapeutyczny został szczególnie zauważony w przypadku limfocytów T CAR specyficznych dla CD19 w leczeniu wysoce opornych i nawracających nowotworów hematologicznych. CD19 jest skutecznym celem ze względu na swoją ekspresję w całej linii rozwojowej komórek B i ma częstą i wysoką ekspresję na powierzchni prawie wszystkich nowotworów złośliwych z komórek B. Ponadto nie występuje w innych normalnych komórkach tkanek, w tym w sercu, i nie jest uwalniany w postaci rozpuszczalnej. Proces wytwarzania komórek T CAR zwykle trwa od 3 do 4 tygodni. Autologiczne limfocyty T są najpierw pobierane od pacjenta, a następnie genetycznie modyfikowane ex vivo wektorami lentiwirusowymi lub retrowirusowymi w celu przeprogramowania limfocytów T w celu rozpoznawania komórek nowotworowych wykazujących ekspresję antygenu związanego z nowotworem (np. CD19 lub BCMA). Limfocyty T CAR namnażały się w dużych ilościach przed podaniem pacjentowi w pojedynczej infuzji. Przed wlewem limfocytów CAR T pacjenci poddawani są chemioterapii limfodeplecyjnej, najczęściej skojarzeniu fludarabiny i cyklofosfamidu. Powoduje to zahamowanie endogennego przedziału komórek T pacjenta i umożliwia ekspansję in vivo przeniesionych komórek T CAR. Chociaż terapia komórkami T CAR wyraźnie przyspieszyła leczenie wysoce opornych lub nawracających nowotworów hematologicznych, istnieją potencjalnie poważne wady tej terapii. Szczególnie niepokojącym niedociągnięciem jest potencjalny związek terapii z wyjątkową toksycznością zespołu uwalniania cytokin (CRS) i toksyczności neurologicznej.

Powikłania sercowo-naczyniowe związane z terapią komórkami T CAR są mniej dobrze zdefiniowane, ale można je podzielić na toksyczności autoimmunologiczne wynikające z infiltracji serca przez komórki T specyficzne dla antygenu i toksyczności, w których pośredniczą cytokiny. Donoszono o kardiotoksyczności związanej z cytokinami, zwłaszcza w przebiegu CRS, i mogą one być przyczyną większości obserwowanych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych. W retrospektywnym badaniu Alvi i in. incydenty sercowo-naczyniowe były systematycznie badane u dorosłych leczonych terapią komórkami T CAR. W badaniu wzięło udział 137 pacjentów i stwierdzono, że u 12% pacjentów po rozpoczęciu terapii komórkami T CAR wystąpiły kliniczne objawy sercowo-naczyniowe (mediana czasu do zdarzenia 21 dni). Zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmowały zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nowy początek niewydolności serca, zdekompensowaną niewydolność serca i nowy początek arytmii. Zmniejszenie funkcji lewej komory obserwowano u 28% pacjentów, podczas gdy 54% pacjentów miało podwyższone stężenie troponiny. Co ciekawe, wszystkie zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u pacjentów z CRS stopnia ≥ 2, a 95% zdarzeń wystąpiło po podwyższeniu poziomu troponiny. Inne retrospektywne badanie przeprowadzone przez Lefebvre i in. badali występowanie poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u 145 dorosłych pacjentów leczonych terapią komórkami T CAR. MACE obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, objawową niewydolność serca, ostry zespół wieńcowy, udar niedokrwienny i nowe arytmie. W sumie 31 ze 145 (21%) pacjentów miało MACE po medianie czasu 11 dni po infuzji limfocytów T CAR. MACE był niezależnie związany z CRS stopnia 3 lub 4 i początkową kreatyniną. Całkowite przeżycie po roku wyniosło 71%. W innym badaniu retrospektywnym, analizującym 116 pacjentów z seryjnymi echokardiogramami po terapii CAR T komórkami, stwierdzono, że u 10% pacjentów rozwinęła się nowa kardiomiopatia ze spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory (średni spadek z 58% do 37%), obserwowana głównie u pacjentów ze stopniem ≥ 2 CRS. Inne badanie z pulą 126 pacjentów wykazało, że u 10% pacjentów wystąpiły ciężkie zaburzenia serca po terapii komórkami T CAR, w tym nowo rozpoznana niewydolność serca, ostry zespół wieńcowy i zawał mięśnia sercowego.

MRI serca do oceny ostrych i przewlekłych efektów sercowych w terapii komórkami CAR T Ponieważ wpływ i patofizjologia kardiotoksyczności terapii komórkami T CAR na serce są słabo poznane, nadal nie jest jasne, czy kardiotoksyczność jest po prostu wczesnym zjawiskiem związanym z burza cytokinowa w zakresie CRS lub czy są bardziej bezpośrednie skutki kardiotoksyczne samych komórek T CAR. Zaproponowano również, że obserwowana dysfunkcja skurczowa w tym ustawieniu jest następstwem zespołu Takotsubo wywołanego stresem. W tym kontekście stres fizjologiczny z CRS może wywołać wystąpienie zespołu Takotsubo. Aby zbadać zakres uszkodzenia serca i stanu zapalnego oraz wzorzec zajęcia mięśnia sercowego związany z terapią komórkami T CAR, MRI serca należy uznać za metodę obrazowania z wyboru, szczególnie ze względu na jego nieodłączne możliwości zaawansowanej charakterystyki tkanek. MRI serca może scharakteryzować zmiany w tkance mięśnia sercowego, analizować wzorce zaangażowania i dostarczać ważnych informacji na temat procesów przebudowy. Do tej pory nie istnieją żadne badania MRI serca u pacjentów leczonych komórkami T CAR. Jednak w tym kontekście wieloparametryczny MRI serca może być stosowany do wykrywania i oceny ilościowej ostrych rozlanych zmian w tkance mięśnia sercowego, takich jak obrzęk i zwłóknienie mięśnia sercowego. Ponadto zmiany w funkcji mięśnia sercowego można wykryć z dużą czułością za pomocą analizy odkształcenia mięśnia sercowego. Obrazowanie z późnym wzmocnieniem gadolinem ma bardzo wysoką specyficzność w wykrywaniu martwiczych zmian zapalnych, zwłaszcza w kontekście kardiomiopatii zapalnych, i może bezpośrednio pokazywać zmiany zapalne związane z terapią komórkami T CAR. Ponadto MRI serca może niezawodnie zidentyfikować różne wzorce nieprawidłowości ruchu ścian, które są związane z zespołem Takotsubo (tj. typy wierzchołkowe, środkowokomorowe, podstawowe lub ogniskowe). Niedawne badanie przeprowadzone przez naszą grupę na pacjentach otrzymujących inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (ICI) w leczeniu raka sugeruje, że MRI serca jest w stanie wykazać subtelne efekty leczenia związane z terapią i może potwierdzić konkretny wzór obrazowania zapalenia mięśnia sercowego związanego z ICI. Ponadto MRI serca jest metodą obrazowania z wyboru, aby pokazać długoterminowe, kardiotoksyczne skutki chemioterapii. Jest uważany za wzorzec odniesienia do pomiaru objętości i funkcji komór, dzięki czemu idealnie nadaje się do oceny niekorzystnej przebudowy serca po zakończeniu leczenia raka.