Resonancia magnética cardíaca multiparamétrica en pacientes bajo terapia de células T con CAR

Los linfocitos T con receptor de antígeno quimérico modificado genéticamente (CAR) dirigidos específicamente a CD19 o "antígeno de maduración de linfocitos B" (BCMA) han mostrado avances notables en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas altamente refractarias y recurrentes, incluido el linfoma difuso de células B grandes o el mieloma múltiple. Sin embargo, esta potente terapia se ve obstaculizada por complicaciones graves y potencialmente mortales, que también pueden afectar al sistema cardiovascular. El perfil cardiotóxico potencial sigue estando mal definido y no suficientemente comprendido. Esta propuesta describe un estudio prospectivo, longitudinal e intraindividual de resonancia magnética (RM) cardíaca en pacientes oncológicos, que están programados para terapia con células CAR T para el tratamiento del cáncer. Este estudio exploratorio está diseñado para evaluar y controlar los efectos agudos y tardíos de la terapia con células CAR T en el músculo cardíaco. El siguiente paso para ayudar a comprender el alcance, el patrón y la fisiopatología de los eventos adversos cardiovasculares relacionados con la terapia con células CAR T es la monitorización sistemática por resonancia magnética cardíaca correlacionada con el curso clínico y la evaluación inmunológica exhaustiva.

Un receptor de antígeno quimérico (CAR) es una proteína de fusión recombinante que activa las células T tras el reconocimiento de un antígeno específico en la superficie celular de las células diana. El éxito terapéutico se notó especialmente con las células CAR T específicas de CD19 en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas altamente refractarias y recidivantes. CD19 es un objetivo eficaz debido a su expresión a lo largo de la línea de desarrollo de las células B y tiene una expresión frecuente y de alto nivel en la superficie de casi todas las neoplasias malignas de células B. Además, no se encuentra en otras células tisulares normales, incluido el corazón, y no se elimina como forma soluble. El proceso de fabricación de células CAR T normalmente requiere de 3 a 4 semanas. Las células T autólogas se recolectan primero del paciente y luego se modifican genéticamente ex vivo con vectores lentivirales o retrovirales para reprogramar las células T para que reconozcan las células tumorales que expresan un antígeno asociado al tumor (p. ej., CD19 o BCMA). Las células CAR T se multiplican en grandes cantidades antes de administrarse al paciente en una sola infusión. Antes de la infusión de células CAR T, los pacientes se someten a quimioterapia para reducir los linfocitos, más comúnmente con una combinación de fludarabina y ciclofosfamida. Esto suprime el compartimiento de células T endógenas del paciente y permite una expansión in vivo de las células CAR T transferidas. Aunque la terapia con células CAR T claramente ha avanzado en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas altamente refractarias o recidivantes, existen inconvenientes potencialmente graves de esta terapia. Una deficiencia especialmente preocupante es la asociación potencial de la terapia con las toxicidades únicas del síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y las toxicidades neurológicas.

Las complicaciones cardiovasculares asociadas con la terapia con células CAR T están menos definidas, pero se pueden subclasificar en toxicidades autoinmunes que resultan de la infiltración de células T específicas de antígeno en el corazón y toxicidades mediadas por citoquinas. Se han informado cardiotoxicidades asociadas con citoquinas especialmente en el contexto de CRS y podrían ser la causa de la mayoría de los efectos secundarios cardiovasculares observados. En un estudio retrospectivo de Alvi et al. Los eventos cardiovasculares se investigaron sistemáticamente en adultos tratados con terapia de células T con CAR. El estudio incluyó a 137 pacientes y encontró que hasta el 12 % de los pacientes tenían eventos cardiovasculares aparentes clínicos después del inicio de la terapia con células CAR T (mediana de tiempo hasta el evento 21 días). Los eventos cardiovasculares incluyeron muerte cardiovascular, insuficiencia cardíaca de nueva aparición, insuficiencia cardíaca descompensada y arritmia de nueva aparición. Se observó una disminución de la función ventricular izquierda en el 28 % de los pacientes, mientras que el 54 % de los pacientes tenían una troponina elevada. Curiosamente, todos los eventos cardiovasculares ocurrieron en pacientes con SLC de grado ≥ 2 y el 95 % de los eventos ocurrieron después de la elevación de troponina. Otro estudio retrospectivo de Lefebvre et al. investigó la aparición de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en 145 pacientes adultos tratados con terapia de células T con CAR. MACE incluyó muerte cardiovascular, insuficiencia cardíaca sintomática, síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular isquémico y arritmias de nueva aparición. En total, 31 de 145 (21 %) pacientes tuvieron MACE en una mediana de 11 días después de la infusión de células CAR T. MACE se asoció de forma independiente con CRS grado 3 o 4 y creatinina basal. La supervivencia global después de un año fue del 71%. Otro estudio retrospectivo que analizó 116 pacientes con ecocardiogramas seriados después de la terapia con células CAR T encontró que el 10 % de los pacientes desarrollaron una nueva miocardiopatía con una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (disminución promedio del 58 % al 37 %), observada principalmente en pacientes con grado ≥ 2 SRC. Otro estudio con un grupo de pacientes de 126 encontró que el 10% de los pacientes desarrollaron trastornos cardíacos graves después de la terapia con células CAR T, incluida la insuficiencia cardíaca de nueva aparición, el síndrome coronario agudo y el infarto de miocardio.

Resonancia magnética cardíaca para la evaluación de los efectos cardíacos agudos y crónicos en la terapia con células CAR T Dado que el impacto y la fisiopatología de la cardiotoxicidad de las terapias con células CAR T en el corazón son poco conocidos, aún no está claro si la cardiotoxicidad es simplemente un fenómeno temprano asociado con la tormenta de citoquinas dentro del alcance del CRS o si hay efectos cardiotóxicos más directos de las propias células CAR T. También se ha propuesto que la disfunción sistólica observada en este contexto es una secuela de un síndrome de Takotsubo inducido por estrés. En este contexto, el estrés fisiológico del SRC podría desencadenar la aparición del síndrome de Takotsubo. Para explorar la extensión de la lesión e inflamación cardíacas y el patrón de compromiso miocárdico relacionado con la terapia con células CAR T, la resonancia magnética cardíaca debe considerarse como la modalidad de imagen de elección, particularmente debido a sus capacidades inherentes de caracterización avanzada de tejidos. La resonancia magnética cardíaca puede caracterizar las alteraciones del tejido miocárdico, analizar los patrones de afectación y brindar información importante sobre los procesos de remodelación. Hasta la fecha, no existen estudios de resonancia magnética cardíaca en pacientes con terapia de células T con CAR. Sin embargo, en este contexto, la RM cardíaca multiparamétrica se puede utilizar para detectar y cuantificar alteraciones agudas difusas del tejido miocárdico, como edema miocárdico y fibrosis. Además, las alteraciones en la función miocárdica se pueden detectar con alta sensibilidad mediante el análisis de tensión miocárdica. Las imágenes con realce tardío de gadolinio tienen una especificidad muy alta para la detección de lesiones inflamatorias necróticas, especialmente en el contexto de miocardiopatías inflamatorias, y podrían mostrar directamente lesiones inflamatorias asociadas con la terapia con células T CAR. Además, la resonancia magnética cardíaca podría identificar de manera confiable diferentes patrones de anomalías en el movimiento de la pared que están asociadas con el síndrome de Takotsubo (es decir, tipos apical, medioventricular, basal o focal). Un estudio reciente de nuestro grupo en pacientes bajo inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) para el tratamiento del cáncer sugiere que la resonancia magnética cardíaca puede mostrar efectos sutiles relacionados con el tratamiento y puede respaldar la evidencia de un patrón de imagen específico de miocarditis relacionada con ICI. Además, la resonancia magnética cardíaca es la modalidad de imagen de elección para mostrar los efectos cardiotóxicos a largo plazo de la quimioterapia. Se considera el estándar de referencia para la medición de los volúmenes y la función ventricular, lo que lo hace ideal para evaluar la remodelación cardíaca adversa después de la terminación del tratamiento del cáncer.