Multiparametrisk hjärt-MRT hos patienter under CAR T-cellsterapi

Genetiskt modifierade T-celler för chimär antigenreceptor (CAR) som specifikt riktar sig mot CD19 eller "B-cellsmognadsantigen" (BCMA) har visat anmärkningsvärda framsteg i behandlingen av mycket refraktära och återfallande hematologiska maligniteter inklusive diffust stort B-cellslymfom eller multipelt myelom. Men denna kraftfulla terapi hämmas av allvarliga, potentiellt livshotande komplikationer, som också kan involvera det kardiovaskulära systemet. Den potentiella kardiotoxiska profilen är fortfarande dåligt definierad och otillräckligt förstådd. Detta förslag beskriver en prospektiv, longitudinell, intraindividuell cardiac magnetic resonance imaging (MRI) studie på onkologiska patienter, som är planerad för CAR T-cellsbehandling för cancerbehandling. Denna explorativa studie är utformad för att utvärdera och övervaka akuta och sena effekter av CAR T-cellterapi på hjärtmuskeln. Systematisk hjärt-MRT-övervakning korrelerad med det kliniska förloppet och en noggrann immunologisk bedömning är nästa steg för att hjälpa till att förstå omfattningen, mönstret och patofysiologin för CAR T-cellterapirelaterade kardiovaskulära biverkningar.

En chimär antigenreceptor (CAR) är ett rekombinant fusionsprotein som aktiverar T-celler vid igenkänning av ett specifikt antigen på cellytan av målceller. Terapeutisk framgång märktes särskilt med CD19-specifika CAR T-celler vid behandling av mycket refraktära och återfallande hematologiska maligniteter. CD19 är ett effektivt mål på grund av dess uttryck genom hela utvecklingslinjen för B-celler och har ett frekvent och högt uttryck på ytan av nästan alla B-cellsmaligniteter. Dessutom finns det inte på andra normala vävnadsceller, inklusive hjärtat, och avges inte som en löslig form. Processen att tillverka CAR T-celler kräver vanligtvis 3 till 4 veckor. Autologa T-celler samlas först in från patienten och sedan genetiskt modifierade ex vivo med lentivirala eller retrovirala vektorer för att omprogrammera T-cellerna för att känna igen tumörceller som uttrycker ett tumörassocierat antigen (t.ex. CD19 eller BCMA). CAR T-cellerna förökas i stora mängder innan de administreras till patienten inom en enda infusion. Före infusion av CAR T-celler genomgår patienter lymfodpletande kemoterapi, oftast med en kombination av fludarabin och cyklofosfamid. Detta undertrycker patientens endogena T-cellsutrymme och tillåter en in vivo-expansion av de överförda CAR T-cellerna. Även om CAR T-cellsterapi klart har framskridit behandlingen av mycket refraktär eller återfallande hematologiska maligniteter, finns det potentiellt allvarliga nackdelar med denna terapi. En särskilt oroande brist är den potentiella terapiassociationen med de unika toxiciteterna av ett cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och neurologiska toxiciteter.

Kardiovaskulära komplikationer associerade med CAR T-cellsterapi är mindre väldefinierade men kan subklassificeras i autoimmuna toxiciteter som är ett resultat av antigenspecifik T-cellsinfiltration av hjärtat och cytokinförmedlade toxiciteter. Cytokin-associerade kardiotoxiciteter har rapporterats särskilt i samband med CRS och kan vara orsaken till de flesta av de observerade kardiovaskulära biverkningarna. I en retrospektiv studie från Alvi et al. kardiovaskulära händelser undersöktes systematiskt hos vuxna behandlade med CAR T-cellsterapi. Studien inkluderade 137 patienter och fann att upp till 12 % av patienterna hade kliniskt uppenbara kardiovaskulära händelser efter påbörjad CAR T-cellsterapi (mediantid till händelse 21 dagar). Kardiovaskulära händelser inkluderade kardiovaskulär död, nystartad hjärtsvikt, dekompenserad hjärtsvikt och nystart av arytmi. En minskning av vänsterkammarfunktionen observerades hos 28 % av patienterna medan 54 % av patienterna hade förhöjt troponin. Intressant nog inträffade alla kardiovaskulära händelser hos patienter med grad ≥ 2 CRS och 95 % av händelserna inträffade efter troponinhöjning. En annan retrospektiv studie från Lefebvre et al. undersökte förekomsten av allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE) hos 145 vuxna patienter som behandlades med CAR T-cellsterapi. MACE inkluderade kardiovaskulär död, symtomatisk hjärtsvikt, akut koronarsyndrom, ischemisk stroke och nystartade arytmier. Totalt hade 31 av 145 (21%) patienter MACE vid en mediantid av 11 dagar efter CAR T-cellsinfusion. MACE var oberoende associerad med CRS grad 3 eller 4 och baslinjekreatinin. Den totala överlevnaden efter ett år var 71 %. En annan retrospektiv studie som analyserade 116 patienter med seriella ekokardiogram efter CAR T-cellsterapi fann att 10 % av patienterna utvecklade en ny kardiomyopati med en minskning av vänsterkammars ejektionsfraktion (genomsnittlig minskning från 58 % till 37 %), mestadels observerad hos patienter med grad ≥ 2 CRS. En annan studie med en patientpool på 126 fann att 10 % av patienterna utvecklade allvarliga hjärtsjukdomar efter CAR T-cellsterapi inklusive nystartad hjärtsvikt, akut kranskärlssyndrom och hjärtinfarkt.

Hjärt-MR för bedömning av akuta och kroniska hjärteffekter vid CAR T-cellsterapi Eftersom effekten och patofysiologin för kardiotoxicitet av CAR T-cellsterapier på hjärtat är dåligt förstådd, är det fortfarande oklart om kardiotoxicitet helt enkelt är ett tidigt fenomen associerat med cytokinstorm inom ramen för CRS eller om det finns mer direkta kardiotoxiska effekter från själva CAR T-cellerna. Det har också föreslagits att den observerade systoliska dysfunktionen i denna miljö är en följd av ett stressinducerat Takotsubo-syndrom. I detta sammanhang kan den fysiologiska stressen från CRS utlösa uppkomsten av Takotsubo syndrom. För att undersöka omfattningen av hjärtskada och inflammation och mönstret av myokardinvolvering relaterat till CAR T-cellsterapi, måste hjärt-MRT betraktas som den avbildande modaliteten att välja på, särskilt på grund av dess inneboende förmåga till avancerad vävnadskarakterisering. Hjärt-MRT kan karakterisera förändringar i myokardvävnad, analysera involveringsmönster och ge viktiga insikter i ombyggnadsprocesserna. Hittills finns inga hjärt-MR-studier på patienter med CAR T-cellsterapi. Men i detta sammanhang kan multiparametrisk hjärt-MRT användas för att upptäcka och kvantifiera akuta diffusa förändringar i myokardvävnad, såsom myokardödem och fibros. Dessutom kan förändringar i myokardfunktionen detekteras med hög känslighet genom att använda myokardstamanalys. Sen gadoliniumförstärkningsavbildning har en mycket hög specificitet för detektion av nekrotiska inflammatoriska lesioner, särskilt i samband med inflammatoriska kardiomyopatier, och kan direkt visa inflammatoriska lesioner associerade med CAR T-cellterapi. Hjärt-MRT kan också på ett tillförlitligt sätt identifiera olika mönster av väggrörelseavvikelser som är associerade med Takotsubo syndrom (dvs. apikala, midventrikulära, basala eller fokala typer). En nyligen genomförd studie från vår grupp på patienter under immunkontrollpunktshämmare (ICI) för cancerbehandling tyder på att hjärt-MRT kan visa subtila behandlingsrelaterade behandlingseffekter och kan stödja bevis på ett specifikt avbildningsmönster av ICI-relaterad myokardit. Hjärt-MRT är också den avbildningsmodalitet som väljs för att visa långsiktiga, kardiotoxiska effekter av kemoterapi. Det anses vara referensstandarden för mätning av ventrikulära volymer och funktion, vilket gör den idealisk för att bedöma negativ hjärtremodellering efter avslutad cancerbehandling.