Multiparametrische cardiale MRI bij patiënten onder CAR-T-celtherapie

Genetisch gemodificeerde chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen die zich specifiek richten op CD19 of "B-cel rijpingsantigeen" (BCMA) hebben opmerkelijke vooruitgang geboekt bij de behandeling van zeer refractaire en recidiverende hematologische maligniteiten, waaronder diffuus grootcellig B-cellymfoom of multipel myeloom. Deze krachtige therapie wordt echter belemmerd door ernstige, mogelijk levensbedreigende complicaties, waarbij ook het cardiovasculaire systeem betrokken kan zijn. Het potentiële cardiotoxische profiel blijft slecht gedefinieerd en onvoldoende begrepen. Dit voorstel beschrijft een prospectieve, longitudinale, intra-individuele cardiale magnetische resonantie beeldvorming (MRI) studie bij oncologische patiënten, die zijn ingepland voor CAR T-celtherapie voor de behandeling van kanker. Deze verkennende studie is bedoeld om acute en late effecten van CAR T-celtherapie op de hartspier te evalueren en te monitoren. Systematische cardiale MRI-monitoring, gecorreleerd met het klinisch beloop en grondige immunologische beoordeling, is de volgende stap om de omvang, het patroon en de pathofysiologie van aan CAR T-celtherapie gerelateerde cardiovasculaire bijwerkingen te helpen begrijpen.

Een chimere antigeenreceptor (CAR) is een recombinant fusie-eiwit dat T-cellen activeert na herkenning van een specifiek antigeen op het celoppervlak van doelcellen. Therapeutisch succes werd vooral opgemerkt met CD19-specifieke CAR T-cellen bij de behandeling van zeer refractaire en recidiverende hematologische maligniteiten. CD19 is een effectief doelwit vanwege zijn expressie in de ontwikkelingslijn van B-cellen en heeft een frequente en hoog-niveau expressie op het oppervlak van bijna alle B-cel maligniteiten. Bovendien wordt het niet gevonden op andere normale weefselcellen, inclusief het hart, en wordt het niet in een oplosbare vorm afgestoten. Het fabricageproces van CAR T-cellen duurt doorgaans 3 tot 4 weken. Autologe T-cellen worden eerst bij de patiënt verzameld en vervolgens ex vivo genetisch gemodificeerd met lentivirale of retrovirale vectoren om de T-cellen te herprogrammeren om tumorcellen te herkennen die een tumor-geassocieerd antigeen tot expressie brengen (bijv. CD19 of BCMA). De CAR-T-cellen vermenigvuldigen zich in grote hoeveelheden voordat ze in een enkel infuus aan de patiënt worden toegediend. Vóór de infusie van CAR-T-cellen ondergaan patiënten lymfodepletiechemotherapie, meestal met een combinatie van fludarabine en cyclofosfamide. Dit onderdrukt het endogene T-celcompartiment van de patiënt en maakt een in vivo expansie van de overgedragen CAR-T-cellen mogelijk. Hoewel de CAR-T-celtherapie de behandeling van zeer refractaire of recidiverende hematologische maligniteiten duidelijk heeft bevorderd, zijn er potentieel ernstige nadelen aan deze therapie. Een bijzonder zorgwekkende tekortkoming is de potentiële therapie-associatie met de unieke toxiciteiten van een cytokine-afgiftesyndroom (CRS) en neurologische toxiciteiten.

Cardiovasculaire complicaties geassocieerd met CAR-T-celtherapie zijn minder goed gedefinieerd, maar kunnen worden onderverdeeld in auto-immuuntoxiciteiten als gevolg van antigeenspecifieke T-celinfiltratie van het hart en cytokine-gemedieerde toxiciteiten. Cytokine-geassocieerde cardiotoxiciteit is vooral gemeld in de setting van CRS en zou de oorzaak kunnen zijn van de meeste waargenomen cardiovasculaire bijwerkingen. In een retrospectieve studie van Alvi et al. cardiovasculaire voorvallen werden systematisch onderzocht bij volwassenen die werden behandeld met CAR-T-celtherapie. De studie omvatte 137 patiënten en ontdekte dat tot 12% van de patiënten klinisch duidelijke cardiovasculaire voorvallen had na het starten van de CAR-T-celtherapie (mediane tijd tot voorval 21 dagen). Cardiovasculaire voorvallen omvatten cardiovasculaire dood, nieuw ontstaan ​​van hartfalen, gedecompenseerd hartfalen en nieuw ontstaan ​​van aritmie. Een afname van de linkerventrikelfunctie werd waargenomen bij 28% van de patiënten, terwijl 54% van de patiënten een verhoogd troponine had. Interessant is dat alle cardiovasculaire voorvallen optraden bij patiënten met graad ≥ 2 CRS en dat 95% van de voorvallen optrad na verhoging van troponine. Een andere retrospectieve studie van Lefebvre et al. onderzocht het optreden van ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) bij 145 volwassen patiënten die werden behandeld met CAR-T-celtherapie. MACE omvatte cardiovasculaire dood, symptomatisch hartfalen, acuut coronair syndroom, ischemische beroerte en nieuwe aritmieën. In totaal hadden 31 van de 145 (21%) patiënten MACE op een mediane tijd van 11 dagen na CAR-T-celinfusie. MACE was onafhankelijk geassocieerd met CRS graad 3 of 4 en baseline creatinine. De totale overleving na één jaar was 71%. Een andere retrospectieve studie waarin 116 patiënten met seriële echocardiogrammen na CAR-T-celtherapie werden geanalyseerd, wees uit dat 10% van de patiënten een nieuwe cardiomyopathie ontwikkelde met een afname van de linkerventrikelejectiefractie (gemiddelde afname van 58% naar 37%), meestal waargenomen bij patiënten met graad ≥ 2 CRS. Uit een andere studie met een patiëntenpool van 126 bleek dat 10% van de patiënten ernstige hartaandoeningen ontwikkelde na CAR-T-celtherapie, waaronder nieuw beginnend hartfalen, acuut coronair syndroom en hartinfarct.

Cardiale MRI voor beoordeling van acute en chronische cardiale effecten bij CAR-T-celtherapie Aangezien de impact en de pathofysiologie van cardiotoxiciteit van CAR-T-celtherapieën op het hart slecht wordt begrepen, is het nog steeds onduidelijk of cardiotoxiciteit gewoon een vroeg fenomeen is dat verband houdt met de cytokine storm binnen het bereik van de CRS of dat er meer directe cardiotoxische effecten zijn van de CAR T-cellen zelf. Er is ook gesuggereerd dat de waargenomen systolische disfunctie in deze setting een sequalae is van een door stress geïnduceerd Takotsubo-syndroom. In deze context zou de fysiologische stress van de CRS het Takotsubo-syndroom kunnen veroorzaken. Om de omvang van hartletsel en -ontsteking en het patroon van myocardiale betrokkenheid gerelateerd aan CAR T-celtherapie te onderzoeken, moet cardiale MRI worden beschouwd als de beeldvormende modaliteit bij uitstek, met name vanwege de inherente mogelijkheden van geavanceerde weefselkarakterisering. Cardiale MRI kan myocardweefselveranderingen karakteriseren, betrokkenheidspatronen analyseren en belangrijke inzichten geven in de remodelleringsprocessen. Tot op heden zijn er geen cardiale MRI-onderzoeken bij patiënten met CAR T-celtherapie. In deze context kan multiparametrische cardiale MRI echter worden gebruikt om acute diffuse myocardiale weefselveranderingen, zoals myocardiaal oedeem en fibrose, te detecteren en te kwantificeren. Bovendien kunnen veranderingen in de myocardfunctie met hoge gevoeligheid worden gedetecteerd door gebruik te maken van myocardiale spanningsanalyse. Beeldvorming met late gadoliniumverbetering heeft een zeer hoge specificiteit voor de detectie van necrotische inflammatoire laesies, vooral in de context van inflammatoire cardiomyopathieën, en zou direct inflammatoire laesies kunnen aantonen die verband houden met CAR T-celtherapie. Cardiale MRI zou ook op betrouwbare wijze verschillende patronen van wandbewegingsafwijkingen kunnen identificeren die geassocieerd zijn met het Takotsubo-syndroom (d.w.z. apicale, midventriculaire, basale of focale typen). Een recente studie van onze groep bij patiënten onder immuuncontrolepuntremmers (ICI) voor de behandeling van kanker suggereert dat cardiale MRI subtiele therapiegerelateerde behandelingseffecten kan laten zien en bewijs kan ondersteunen van een specifiek beeldvormingspatroon van ICI-gerelateerde myocarditis. Cardiale MRI is ook de beeldvormende modaliteit bij uitstek om de cardiotoxische effecten van chemotherapie op de lange termijn aan te tonen. Het wordt beschouwd als de referentiestandaard voor het meten van ventriculaire volumes en functie, waardoor het bij uitstek geschikt is om nadelige cardiale remodellering na beëindiging van de kankerbehandeling te beoordelen.