Moniparametrinen sydämen MRI potilailla, joilla on CAR T-soluterapia

Geneettisesti muunnetut kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-solut, jotka kohdistuvat spesifisesti CD19:ään tai "B-solujen kypsymisantigeeniin" (BCMA), ovat osoittaneet merkittäviä edistysaskeleita erittäin refraktoristen ja uusiutuvien hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa, mukaan lukien diffuusi suuri B-solulymfooma tai multippeli myelooma. Tätä tehokasta hoitoa vaikeuttavat kuitenkin vakavat, mahdollisesti hengenvaaralliset komplikaatiot, jotka voivat koskea myös sydän- ja verisuonijärjestelmää. Mahdollinen kardiotoksinen profiili on edelleen huonosti määritelty eikä sitä ymmärretä riittävästi. Tämä ehdotus kuvaa prospektiivista, pitkittäistä, yksilönsisäistä sydämen magneettikuvaustutkimusta (MRI) onkologisilla potilailla, joille on määrätty CAR T-soluhoitoa syövän hoitoon. Tämä tutkiva tutkimus on suunniteltu arvioimaan ja seuraamaan CAR T-soluhoidon akuutteja ja myöhäisiä vaikutuksia sydänlihakseen. Systemaattinen sydämen MRI-seuranta korreloi kliinisen kulun kanssa ja perusteellinen immunologinen arviointi on seuraava askel, joka auttaa ymmärtämään CAR T -soluterapiaan liittyvien kardiovaskulaaristen haittatapahtumien laajuutta, mallia ja patofysiologiaa.

Kimeerinen antigeenireseptori (CAR) on rekombinanttifuusioproteiini, joka aktivoi T-soluja tunnistettuaan spesifisen antigeenin kohdesolujen pinnalla. Terapeuttinen menestys havaittiin erityisesti CD19-spesifisillä CAR T-soluilla erittäin refraktaaristen ja uusiutuvien hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa. CD19 on tehokas kohde johtuen sen ilmentymisestä koko B-solujen kehityslinjassa, ja sillä on usein ja korkeatasoinen ekspressio lähes kaikkien B-solujen pahanlaatuisten kasvainten pinnalla. Lisäksi sitä ei löydy muista normaaleista kudossoluista, mukaan lukien sydän, eikä se erity liukoisena muodossa. CAR T-solujen valmistusprosessi vaatii tyypillisesti 3-4 viikkoa. Autologiset T-solut kerätään ensin potilaasta ja sitten geneettisesti modifioidaan ex vivo lentivirus- tai retrovirusvektoreilla T-solujen ohjelmoimiseksi uudelleen tunnistamaan kasvaimeen liittyvää antigeeniä (esim. CD19 tai BCMA) ilmentävät kasvainsolut. CAR T-solut a lisääntyivät suuria määriä ennen kuin ne annettiin potilaalle yhden infuusion aikana. Ennen CAR T-solujen infuusiota potilaat saavat lymfaattia heikentävää kemoterapiaa, useimmiten fludarabiinin ja syklofosfamidin yhdistelmällä. Tämä suppressoi potilaan endogeenisen T-soluosaston ja mahdollistaa siirrettyjen CAR T-solujen in vivo -laajentumisen. Vaikka CAR T-soluhoito on selvästi edennyt erittäin refraktoristen tai uusiutuvien hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa, tällä hoidolla on mahdollisesti vakavia haittoja. Yksi erityisen huolestuttava puute on mahdollinen hoidon yhteys sytokiinin vapautumisoireyhtymän (CRS) ainutlaatuisiin toksisuuksiin ja neurologisiin toksisuuksiin.

CAR-T-soluhoitoon liittyvät kardiovaskulaariset komplikaatiot ovat vähemmän määriteltyjä, mutta ne voidaan jakaa autoimmuunitoksisuuksiin, jotka johtuvat sydämen antigeenispesifisestä T-soluinfiltraatiosta ja sytokiinivälitteisistä toksisuuksista. Sytokiiniin liittyviä kardiotoksisia vaikutuksia on raportoitu erityisesti CRS:n yhteydessä, ja ne voivat olla syynä useimpiin havaittuihin kardiovaskulaarisiin sivuvaikutuksiin. Retrospektiivisessä tutkimuksessa Alvi et al. sydän- ja verisuonitapahtumia tutkittiin systemaattisesti aikuisilla, joita hoidettiin CAR T-soluhoidolla. Tutkimukseen osallistui 137 potilasta ja havaittiin, että jopa 12 %:lla potilaista oli kliinisiä ilmeisiä kardiovaskulaarisia tapahtumia CAR T-soluhoidon aloittamisen jälkeen (mediaaniaika tapahtumaan 21 päivää). Kardiovaskulaarisia tapahtumia olivat sydän- ja verisuoniperäinen kuolema, uusi sydämen vajaatoiminta, dekompensoitunut sydämen vajaatoiminta ja uusi rytmihäiriö. Vasemman kammion toiminnan heikkeneminen havaittiin 28 %:lla potilaista, kun taas 54 %:lla potilaista troponiinipitoisuus oli kohonnut. Mielenkiintoista on, että kaikki kardiovaskulaariset tapahtumat esiintyivät potilailla, joilla oli ≥ 2 CRS, ja 95 % tapahtumista tapahtui troponiinin nousun jälkeen. Toinen retrospektiivinen tutkimus Lefebvre et al. tutki vakavien haitallisten kardiovaskulaaristen tapahtumien (MACE) esiintymistä 145 aikuispotilaalla, joita hoidettiin CAR T-soluhoidolla. MACE sisälsi kardiovaskulaarisen kuoleman, oireisen sydämen vajaatoiminnan, akuutin sepelvaltimon oireyhtymän, iskeemisen aivohalvauksen ja uudet rytmihäiriöt. Yhteensä 31 potilaalla 145:stä (21 %) oli MACE keskimäärin 11 päivää CAR T-soluinfuusion jälkeen. MACE liittyi itsenäisesti CRS-asteen 3 tai 4 ja lähtötason kreatiniiniin. Kokonaiseloonjäämisaste yhden vuoden jälkeen oli 71 %. Toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa, jossa analysoitiin 116 potilasta, joille oli otettu sarja kaikukäyrä CAR T-soluhoidon jälkeen, havaittiin, että 10 %:lle potilaista kehittyi uusi kardiomyopatia, jossa vasemman kammion ejektiofraktio pieneni (keskimääräinen lasku 58 %:sta 37 %:iin), useimmiten potilailla, joiden aste oli ≥ 2 CRS. Toisessa tutkimuksessa, jossa oli 126 potilasta, havaittiin, että 10 %:lle potilaista kehittyi vakavia sydänsairauksia CAR T-soluhoidon jälkeen, mukaan lukien uusi sydämen vajaatoiminta, akuutti sepelvaltimotauti ja sydäninfarkti.

Sydämen MRI akuuttien ja kroonisten sydänvaikutusten arvioimiseksi CAR T-soluhoidossa Koska CAR T-soluhoitojen sydäntoksisuuden vaikutus ja patofysiologia sydämeen on huonosti ymmärretty, on edelleen epäselvää, onko kardiotoksisuus vain varhainen ilmiö, joka liittyy sytokiinimyrsky CRS:n puitteissa tai onko itse CAR T-soluilla suoria kardiotoksisia vaikutuksia. On myös ehdotettu, että havaittu systolinen toimintahäiriö tässä tilanteessa on seurausta stressin aiheuttamasta Takotsubo-oireyhtymästä. Tässä yhteydessä CRS:n aiheuttama fysiologinen stressi voi laukaista Takotsubon oireyhtymän esiintymisen. Sydämen vaurion ja tulehduksen laajuuden sekä CAR T-soluhoitoon liittyvän sydänlihaksen osallistumisen mallin tutkimiseksi sydämen MRI:tä on pidettävä kuvantamismenetelmänä, erityisesti sen luontaisten kykyjen vuoksi pitkälle edenneen kudosten karakterisointiin. Sydämen MRI voi karakterisoida sydänlihaksen kudosmuutoksia, analysoida osallistumismalleja ja antaa tärkeitä käsityksiä uusiutumisprosesseista. Toistaiseksi ei ole olemassa sydämen MRI-tutkimuksia potilailla, jotka saavat CAR T-soluhoitoa. Tässä yhteydessä moniparametrista sydämen MRI:tä voidaan kuitenkin käyttää akuuttien diffuusien sydänkudosmuutosten, kuten sydänlihaksen turvotuksen ja fibroosin, havaitsemiseen ja kvantifiointiin. Lisäksi sydänlihaksen toiminnan muutokset voidaan havaita erittäin herkästi käyttämällä sydänlihaksen venymäanalyysiä. Myöhäisellä gadoliinin tehostumiskuvauksella on erittäin korkea spesifisyys nekroottisten tulehdusleesioiden havaitsemiseksi, erityisesti tulehduksellisten kardiomyopatioiden yhteydessä, ja se voi osoittaa suoraan CAR T-soluhoitoon liittyviä tulehduksellisia leesioita. Myös sydämen magneettikuvaus voisi luotettavasti tunnistaa erilaisia ​​seinänliikkeen poikkeavuuksia, jotka liittyvät Takotsubon oireyhtymään (eli apikaaliset, keskikammio-, tyvi- tai fokaalityypit). Ryhmämme äskettäin tekemä tutkimus potilailla, jotka saivat syövän hoitoon immuunitarkistuspisteen estäjiä (ICI), viittaa siihen, että sydämen MRI pystyy osoittamaan hienovaraisia ​​hoitoon liittyviä hoitovaikutuksia ja voi tukea näyttöä ICI:hen liittyvän sydänlihastulehduksen spesifisestä kuvantamiskuviosta. Myös sydämen MRI on valittu kuvantamismenetelmä kemoterapian pitkäaikaisten, kardiotoksisten vaikutusten osoittamiseksi. Sitä pidetään vertailustandardina kammioiden tilavuuden ja toiminnan mittaamisessa, joten se soveltuu ihanteellisesti haitallisten sydämen uudelleenmuotoilujen arvioimiseen syöpähoidon lopettamisen jälkeen.