Risonanza magnetica cardiaca multiparametrica in pazienti sottoposti a terapia con cellule T CAR

Le cellule T del recettore dell'antigene chimerico geneticamente modificato (CAR) specificamente mirate al CD19 o "antigene di maturazione delle cellule B" (BCMA) hanno mostrato notevoli progressi nel trattamento di neoplasie ematologiche altamente refrattarie e recidivanti, tra cui il linfoma diffuso a grandi cellule B o il mieloma multiplo. Tuttavia, questa potente terapia è ostacolata da complicanze gravi, potenzialmente letali, che potrebbero coinvolgere anche il sistema cardiovascolare. Il potenziale profilo cardiotossico rimane poco definito e non sufficientemente compreso. Questa proposta descrive uno studio prospettico, longitudinale, intraindividuale di risonanza magnetica cardiaca (MRI) in pazienti oncologici, che sono programmati per la terapia con cellule T CAR per il trattamento del cancro. Questo studio esplorativo è progettato per valutare e monitorare gli effetti acuti e tardivi della terapia con cellule CAR T sul muscolo cardiaco. Il monitoraggio sistematico della risonanza magnetica cardiaca correlato al decorso clinico e un'accurata valutazione immunologica è il passo successivo per aiutare a comprendere l'estensione, il modello e la fisiopatologia degli eventi avversi cardiovascolari correlati alla terapia con cellule T CAR.

Un recettore chimerico dell'antigene (CAR) è una proteina di fusione ricombinante che attiva le cellule T al riconoscimento di un antigene specifico sulla superficie cellulare delle cellule bersaglio. Il successo terapeutico è stato notato in particolare con le cellule CAR T specifiche per CD19 nel trattamento di neoplasie ematologiche altamente refrattarie e recidivanti. CD19 è un bersaglio efficace grazie alla sua espressione in tutta la linea di sviluppo delle cellule B e ha un'espressione frequente e di alto livello sulla superficie di quasi tutte le neoplasie delle cellule B. Inoltre, non si trova su altre cellule del tessuto normale, incluso il cuore, e non viene espulso come forma solubile. Il processo di produzione delle cellule CAR T richiede in genere da 3 a 4 settimane. Le cellule T autologhe vengono prima raccolte dal paziente e poi geneticamente modificate ex vivo con vettori lentivirali o retrovirali per riprogrammare le cellule T per riconoscere le cellule tumorali che esprimono un antigene associato al tumore (ad esempio, CD19 o BCMA). Le cellule CAR T si sono moltiplicate in grandi quantità prima di essere somministrate al paziente con una singola infusione. Prima dell'infusione di cellule CAR T, i pazienti vengono sottoposti a chemioterapia linfodepletiva, più comunemente con una combinazione di fludarabina e ciclofosfamide. Ciò sopprime il compartimento cellulare T endogeno del paziente e consente un'espansione in vivo delle cellule T CAR trasferite. Sebbene la terapia con cellule CAR T abbia chiaramente fatto progredire il trattamento di neoplasie ematologiche altamente refrattarie o recidivanti, vi sono potenzialmente gravi inconvenienti di questa terapia. Una lacuna particolarmente preoccupante è la potenziale associazione terapeutica con le tossicità uniche di una sindrome da rilascio di citochine (CRS) e tossicità neurologiche.

Le complicanze cardiovascolari associate alla terapia con cellule CAR T sono meno ben definite, ma possono essere sottoclassificate in tossicità autoimmuni derivanti dall'infiltrazione di cellule T antigene-specifiche del cuore e tossicità mediate da citochine. Sono state segnalate cardiotossicità associate alle citochine soprattutto nel contesto della CRS e potrebbero essere la causa della maggior parte degli effetti collaterali cardiovascolari osservati. In uno studio retrospettivo di Alvi et al. gli eventi cardiovascolari sono stati studiati sistematicamente negli adulti trattati con terapia cellulare CAR T. Lo studio ha incluso 137 pazienti e ha rilevato che fino al 12% dei pazienti presentava eventi cardiovascolari clinici evidenti dopo l'inizio della terapia con cellule CAR T (tempo mediano all'evento 21 giorni). Gli eventi cardiovascolari includevano morte cardiovascolare, insufficienza cardiaca di nuova insorgenza, insufficienza cardiaca scompensata e aritmia di nuova insorgenza. Una diminuzione della funzione ventricolare sinistra è stata osservata nel 28% dei pazienti, mentre il 54% dei pazienti aveva una troponina elevata. È interessante notare che tutti gli eventi cardiovascolari si sono verificati in pazienti con CRS di grado ≥ 2 e il 95% degli eventi si è verificato dopo un aumento della troponina. Un altro studio retrospettivo di Lefebvre et al. ha studiato l'insorgenza di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) in 145 pazienti adulti trattati con terapia cellulare CAR T. MACE includeva morte cardiovascolare, insufficienza cardiaca sintomatica, sindrome coronarica acuta, ictus ischemico e aritmie di nuova insorgenza. In totale, 31 pazienti su 145 (21%) hanno avuto MACE a un tempo mediano di 11 giorni dopo l'infusione di cellule CAR T. MACE è stato associato in modo indipendente con CRS di grado 3 o 4 e creatinina al basale. La sopravvivenza globale dopo un anno è stata del 71%. Un altro studio retrospettivo che ha analizzato 116 pazienti con ecocardiogrammi seriali dopo la terapia con cellule CAR T ha rilevato che il 10% dei pazienti ha sviluppato una nuova cardiomiopatia con una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (diminuzione media dal 58% al 37%), osservata principalmente nei pazienti con grado ≥ 2 CR. Un altro studio con un pool di 126 pazienti, ha rilevato che il 10% dei pazienti ha sviluppato gravi disturbi cardiaci dopo la terapia con cellule CAR T, tra cui insufficienza cardiaca di nuova insorgenza, sindrome coronarica acuta e infarto del miocardio.

RM cardiaco per la valutazione degli effetti cardiaci acuti e cronici nella terapia con cellule CAR T Poiché l'impatto e la patofisiologia della cardiotossicità delle terapie con cellule CAR T per il cuore sono poco conosciuti, non è ancora chiaro se la cardiotossicità sia semplicemente un fenomeno precoce associato alla tempesta di citochine nell'ambito del CRS o se vi sono effetti cardiotossici più diretti dalle stesse cellule CAR T. È stato anche proposto che la disfunzione sistolica osservata in questo contesto sia una conseguenza di una sindrome di Takotsubo indotta da stress. In questo contesto, lo stress fisiologico della CRS potrebbe innescare l'insorgenza della sindrome di Takotsubo. Per esplorare l'entità della lesione cardiaca e dell'infiammazione e il modello di coinvolgimento miocardico correlato alla terapia con cellule CAR T, la risonanza magnetica cardiaca deve essere considerata la modalità di imaging di scelta, in particolare per le sue capacità intrinseche di caratterizzazione avanzata dei tessuti. La risonanza magnetica cardiaca può caratterizzare le alterazioni del tessuto miocardico, analizzare i modelli di coinvolgimento e fornire importanti informazioni sui processi di rimodellamento. Ad oggi, non esistono studi di risonanza magnetica cardiaca in pazienti con terapia con cellule CAR T. Tuttavia, in questo contesto, la risonanza magnetica cardiaca multiparametrica può essere utilizzata per rilevare e quantificare le alterazioni acute del tessuto miocardico diffuso, come l'edema miocardico e la fibrosi. Inoltre, le alterazioni della funzione miocardica possono essere rilevate con elevata sensibilità utilizzando l'analisi della deformazione miocardica. L'imaging con miglioramento del gadolinio tardivo ha una specificità molto elevata per il rilevamento di lesioni infiammatorie necrotiche, specialmente nel contesto di cardiomiopatie infiammatorie, e potrebbe mostrare direttamente lesioni infiammatorie associate alla terapia con cellule T CAR. Inoltre, la risonanza magnetica cardiaca potrebbe identificare in modo affidabile diversi modelli di anomalie del movimento della parete associate alla sindrome di Takotsubo (cioè tipi apicale, medioventricolare, basale o focale). Un recente studio del nostro gruppo su pazienti sottoposti a inibitori del checkpoint immunitario (ICI) per il trattamento del cancro suggerisce che la risonanza magnetica cardiaca è in grado di mostrare sottili effetti del trattamento correlati alla terapia e può supportare l'evidenza di uno specifico pattern di imaging della miocardite correlata all'ICI. Inoltre, la risonanza magnetica cardiaca è la modalità di imaging di scelta per mostrare gli effetti cardiotossici a lungo termine della chemioterapia. È considerato lo standard di riferimento per la misurazione dei volumi e della funzione ventricolare, il che lo rende ideale per valutare il rimodellamento cardiaco avverso dopo la fine del trattamento del cancro.