Multiparametrická srdeční MRI u pacientů pod CAR T-buněčnou terapií

Geneticky modifikované T buňky chimérického antigenního receptoru (CAR) specificky zacílené na CD19 nebo "B buněčný maturační antigen" (BCMA) prokázaly pozoruhodný pokrok v léčbě vysoce refrakterních a recidivujících hematologických malignit včetně difuzního velkobuněčného B-lymfomu nebo mnohočetného myelomu. Této účinné terapii však brání vážné, potenciálně život ohrožující komplikace, které mohou postihnout i kardiovaskulární systém. Potenciální kardiotoxický profil zůstává špatně definovaný a nedostatečně pochopený. Tento návrh popisuje prospektivní, longitudinální, intraindividuální studii srdeční magnetické rezonance (MRI) u onkologických pacientů, u kterých je plánována terapie CAR T lymfocyty pro léčbu rakoviny. Tato explorativní studie je navržena tak, aby vyhodnotila a sledovala akutní a pozdní účinky terapie CAR T buňkami na srdeční sval. Systematické monitorování srdeční MRI korelované s klinickým průběhem a důkladné imunologické vyšetření je dalším krokem k pochopení rozsahu, vzoru a patofyziologie kardiovaskulárních nežádoucích příhod souvisejících s CAR T buněčnou terapií.

Chimérický antigenní receptor (CAR) je rekombinantní fúzní protein, který aktivuje T buňky po rozpoznání specifického antigenu na buněčném povrchu cílových buněk. Terapeutický úspěch byl zaznamenán zejména u CD19-specifických CAR T buněk při léčbě vysoce refrakterních a recidivujících hematologických malignit. CD19 je účinný cíl díky své expresi ve vývojové linii B lymfocytů a má častou a vysokou hladinu exprese na povrchu téměř všech malignit B lymfocytů. Navíc se nenachází na jiných normálních tkáňových buňkách, včetně srdce, a nevylučuje se jako rozpustná forma. Proces výroby CAR T buněk obvykle vyžaduje 3 až 4 týdny. Autologní T buňky jsou nejprve odebrány pacientovi a poté geneticky modifikovány ex vivo lentivirovými nebo retrovirovými vektory, aby se T buňky přeprogramovaly tak, aby rozpoznávaly nádorové buňky exprimující antigen asociovaný s nádorem (např. CD19 nebo BCMA). CAR T buňky se množily ve velkých množstvích před podáním pacientovi v rámci jediné infuze. Před infuzí CAR T buněk pacienti podstupují lymfodepleční chemoterapii, nejčastěji kombinací fludarabinu a cyklofosfamidu. To potlačuje endogenní kompartment T buněk pacienta a umožňuje in vivo expanzi přenesených CAR T buněk. Ačkoli terapie CAR T lymfocyty jasně pokročila v léčbě vysoce refrakterních nebo recidivujících hematologických malignit, existují potenciálně závažné nevýhody této terapie. Jedním obzvláště znepokojivým nedostatkem je potenciální terapeutická souvislost s jedinečnými toxicitami syndromu uvolňování cytokinů (CRS) a neurologickými toxicitami.

Kardiovaskulární komplikace spojené s terapií CAR T buňkami jsou méně dobře definovány, ale mohou být rozděleny do autoimunitních toxicit vyplývajících z antigen-specifické T buněčné infiltrace srdce a toxicity zprostředkované cytokiny. Kardiotoxicita spojená s cytokiny byla hlášena zejména při CRS a mohla by být příčinou většiny pozorovaných kardiovaskulárních vedlejších účinků. V retrospektivní studii od Alvi et al. kardiovaskulární příhody byly systematicky zkoumány u dospělých léčených CAR T buněčnou terapií. Studie zahrnovala 137 pacientů a zjistila, že až 12 % pacientů mělo klinické zjevné kardiovaskulární příhody po zahájení terapie CAR T buňkami (medián doby do příhody 21 dní). Kardiovaskulární příhody zahrnovaly kardiovaskulární úmrtí, nově vzniklé srdeční selhání, dekompenzované srdeční selhání a nový nástup arytmie. Snížení funkce levé komory bylo pozorováno u 28 % pacientů, zatímco 54 % pacientů mělo zvýšený troponin. Je zajímavé, že všechny kardiovaskulární příhody se vyskytly u pacientů se stupněm CRS ≥ 2 a 95 % příhod se objevilo po zvýšení troponinu. Další retrospektivní studie od Lefebvre et al. zkoumali výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) u 145 dospělých pacientů léčených CAR T buněčnou terapií. MACE zahrnoval kardiovaskulární úmrtí, symptomatické srdeční selhání, akutní koronární syndrom, ischemickou cévní mozkovou příhodu a nově vzniklé arytmie. Celkem 31 ze 145 (21 %) pacientů mělo MACE ve střední době 11 dnů po infuzi CAR T buněk. MACE byl nezávisle spojen s CRS stupně 3 nebo 4 a výchozí hodnotou kreatininu. Celkové přežití po jednom roce bylo 71 %. Další retrospektivní studie analyzující 116 pacientů se sériovými echokardiogramy po terapii CAR T buňkami zjistila, že u 10 % pacientů se rozvinula nová kardiomyopatie se snížením ejekční frakce levé komory (průměrné snížení z 58 % na 37 %), většinou pozorované u pacientů se stupněm ≥ 2 CRS. Další studie se souborem 126 pacientů zjistila, že u 10 % pacientů se po terapii CAR T buňkami rozvinuly závažné srdeční poruchy včetně nového srdečního selhání, akutního koronárního syndromu a infarktu myokardu.

Srdeční MRI pro hodnocení akutních a chronických srdečních účinků při terapii CAR T lymfocyty Vzhledem k tomu, že dopad a patofyziologie kardiotoxicity terapií CAR T lymfocyty na srdce není dostatečně pochopena, stále není jasné, zda je kardiotoxicita pouze časným jevem spojeným s cytokinové bouře v rámci CRS nebo zda existují přímější kardiotoxické účinky samotných CAR T buněk. Bylo také navrženo, že pozorovaná systolická dysfunkce v tomto nastavení je následkem stresem indukovaného Takotsubo syndromu. V této souvislosti by fyziologický stres z CRS mohl vyvolat výskyt Takotsubo syndromu. Abychom prozkoumali rozsah srdečního poranění a zánětu a vzorec postižení myokardu související s terapií CAR T lymfocyty, musí být srdeční MRI považována za zobrazovací modalitu volby, zejména kvůli jejím přirozeným schopnostem pokročilé charakterizace tkání. Srdeční MRI může charakterizovat změny tkáně myokardu, analyzovat vzorce postižení a poskytnout důležité informace o procesech remodelace. Dosud neexistují žádné studie MRI srdce u pacientů s terapií T-buňkami CAR. V tomto kontextu však může být multiparametrická srdeční MRI použita k detekci a kvantifikaci akutních difuzních změn tkáně myokardu, jako je edém myokardu a fibróza. Kromě toho lze s vysokou citlivostí detekovat změny ve funkci myokardu pomocí analýzy kmene myokardu. Zobrazování pozdního zesílení gadolinia má velmi vysokou specificitu pro detekci nekrotických zánětlivých lézí, zejména v kontextu zánětlivých kardiomyopatií, a mohlo by přímo ukázat zánětlivé léze spojené s terapií CAR T lymfocyty. Srdeční MRI by také mohla spolehlivě identifikovat různé vzory abnormalit pohybu stěny, které jsou spojeny s Takotsubo syndromem (tj. apikální, střední ventrikulární, bazální nebo fokální typy). Nedávná studie z naší skupiny u pacientů s inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI) pro léčbu rakoviny naznačuje, že srdeční MRI je schopna vykazovat jemné léčebné účinky související s terapií a může podporovat důkazy o specifickém zobrazovacím vzoru myokarditidy související s ICI. Srdeční MRI je také zobrazovací modalitou volby k prokázání dlouhodobých, kardiotoxických účinků chemoterapie. Je považován za referenční standard pro měření komorových objemů a funkce, díky čemuž je ideální pro hodnocení nepříznivé srdeční remodelace po ukončení léčby rakoviny.