IRM cardiaque multiparamétrique chez les patients sous thérapie CAR T-cell

Les lymphocytes T récepteurs d'antigènes chimériques (CAR) génétiquement modifiés ciblant spécifiquement CD19 ou "antigène de maturation des cellules B" (BCMA) ont montré des progrès remarquables dans le traitement des hémopathies malignes hautement réfractaires et récurrentes, notamment le lymphome diffus à grandes cellules B ou le myélome multiple. Cependant, cette thérapie puissante est entravée par des complications graves, potentiellement mortelles, qui pourraient également impliquer le système cardiovasculaire. Le profil cardiotoxique potentiel reste mal défini et insuffisamment compris. Cette proposition décrit une étude prospective, longitudinale et intra-individuelle d'imagerie par résonance magnétique cardiaque (IRM) chez des patients oncologiques, qui sont programmés pour une thérapie cellulaire CAR T pour le traitement du cancer. Cette étude exploratoire est conçue pour évaluer et surveiller les effets aigus et tardifs de la thérapie cellulaire CAR T sur le muscle cardiaque. La surveillance systématique par IRM cardiaque corrélée à l'évolution clinique et à une évaluation immunologique approfondie est la prochaine étape pour aider à comprendre l'étendue, le schéma et la physiopathologie des événements indésirables cardiovasculaires liés à la thérapie cellulaire CAR T.

Un récepteur d'antigène chimérique (CAR) est une protéine de fusion recombinante qui active les cellules T lors de la reconnaissance d'un antigène spécifique sur la surface cellulaire des cellules cibles. Le succès thérapeutique a été particulièrement remarqué avec les cellules CAR T spécifiques de CD19 dans le traitement des hémopathies malignes hautement réfractaires et récurrentes. CD19 est une cible efficace en raison de son expression tout au long de la lignée de développement des cellules B et a une expression fréquente et élevée à la surface de presque toutes les tumeurs malignes des cellules B. De plus, il ne se trouve pas sur d'autres cellules tissulaires normales, y compris le cœur, et n'est pas éliminé sous forme soluble. Le processus de fabrication des cellules CAR T nécessite généralement 3 à 4 semaines. Les lymphocytes T autologues sont d'abord prélevés sur le patient, puis génétiquement modifiés ex vivo avec des vecteurs lentiviraux ou rétroviraux pour reprogrammer les lymphocytes T afin qu'ils reconnaissent les cellules tumorales exprimant un antigène associé à la tumeur (par exemple, CD19 ou BCMA). Les cellules CAR T se sont multipliées en grande quantité avant d'être administrées au patient en une seule perfusion. Avant la perfusion de cellules CAR T, les patients subissent une chimiothérapie lymphodéplétive, le plus souvent avec une combinaison de fludarabine et de cyclophosphamide. Cela supprime le compartiment des cellules T endogènes du patient et permet une expansion in vivo des cellules CAR T transférées. Bien que la thérapie cellulaire CAR T ait clairement fait progresser le traitement des hémopathies malignes hautement réfractaires ou récurrentes, cette thérapie présente des inconvénients potentiellement graves. Une lacune particulièrement inquiétante est l'association thérapeutique potentielle avec les toxicités uniques d'un syndrome de libération de cytokines (SRC) et les toxicités neurologiques.

Les complications cardiovasculaires associées à la thérapie cellulaire CAR T sont moins bien définies, mais peuvent être sous-classées en toxicités auto-immunes résultant de l'infiltration de cellules T spécifiques de l'antigène dans le cœur et en toxicités médiées par les cytokines. Des cardiotoxicités associées aux cytokines ont été signalées en particulier dans le cadre du SRC et pourraient être la cause de la plupart des effets secondaires cardiovasculaires observés. Dans une étude rétrospective d'Alvi et al. les événements cardiovasculaires ont été systématiquement étudiés chez les adultes traités par thérapie cellulaire CAR T. L'étude a inclus 137 patients et a révélé que jusqu'à 12 % des patients avaient des événements cardiovasculaires cliniques apparents après le début de la thérapie cellulaire CAR T (délai médian jusqu'à l'événement 21 jours). Les événements cardiovasculaires comprenaient le décès d'origine cardiovasculaire, l'apparition d'une nouvelle insuffisance cardiaque, une insuffisance cardiaque décompensée et l'apparition d'une nouvelle arythmie. Une diminution de la fonction ventriculaire gauche a été observée chez 28 % des patients alors que 54 % des patients avaient une troponine élevée. Fait intéressant, tous les événements cardiovasculaires sont survenus chez des patients atteints de SRC de grade ≥ 2 et 95 % des événements sont survenus après une élévation de la troponine. Une autre étude rétrospective de Lefebvre et al. ont étudié la survenue d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) chez 145 patients adultes traités par thérapie cellulaire CAR T. Les MACE comprenaient les décès cardiovasculaires, l'insuffisance cardiaque symptomatique, le syndrome coronarien aigu, l'AVC ischémique et les arythmies d'apparition récente. Au total, 31 patients sur 145 (21 %) ont eu un MACE à un délai médian de 11 jours après la perfusion de cellules CAR-T. Le MACE était indépendamment associé au CRS de grade 3 ou 4 et à la créatinine de base. La survie globale à un an était de 71 %. Une autre étude rétrospective analysant 116 patients avec des échocardiogrammes en série après une thérapie cellulaire CAR T a révélé que 10 % des patients ont développé une nouvelle cardiomyopathie avec une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (diminution moyenne de 58 % à 37 %), principalement observée chez les patients de grade ≥ 2 SCR. Une autre étude portant sur un groupe de 126 patients a révélé que 10 % des patients développaient des troubles cardiaques graves après une thérapie cellulaire CAR T, notamment une nouvelle insuffisance cardiaque, un syndrome coronarien aigu et un infarctus du myocarde.

IRM cardiaque pour l'évaluation des effets cardiaques aigus et chroniques dans la thérapie cellulaire CAR T Comme l'impact et la physiopathologie de la cardiotoxicité des thérapies cellulaires CAR T pour le cœur sont mal compris, il n'est toujours pas clair si la cardiotoxicité est simplement un phénomène précoce associé à la tempête de cytokines dans le cadre du CRS ou s'il existe des effets cardiotoxiques plus directs des cellules CAR T elles-mêmes. Il a également été proposé que le dysfonctionnement systolique observé dans ce contexte soit une séquelle d'un syndrome de Takotsubo induit par le stress. Dans ce contexte, le stress physiologique du SRC pourrait déclencher la survenue du syndrome de Takotsubo. Pour explorer l'étendue des lésions cardiaques et de l'inflammation et le schéma d'implication du myocarde lié à la thérapie cellulaire CAR T, l'IRM cardiaque doit être considérée comme la modalité d'imagerie de choix, en particulier en raison de ses capacités inhérentes de caractérisation avancée des tissus. L'IRM cardiaque peut caractériser les altérations du tissu myocardique, analyser les schémas d'implication et donner des informations importantes sur les processus de remodelage. À ce jour, il n'existe aucune étude d'IRM cardiaque chez des patients sous thérapie cellulaire CAR T. Cependant, dans ce contexte, l'IRM cardiaque multiparamétrique peut être utilisée pour détecter et quantifier les altérations diffuses aiguës du tissu myocardique, telles que l'œdème myocardique et la fibrose. En outre, les altérations de la fonction myocardique peuvent être détectées avec une sensibilité élevée en utilisant l'analyse de la contrainte myocardique. L'imagerie tardive de rehaussement au gadolinium a une très grande spécificité pour la détection des lésions inflammatoires nécrotiques, notamment dans le cadre des cardiomyopathies inflammatoires, et pourrait montrer directement les lésions inflammatoires associées à la thérapie cellulaire CAR T. En outre, l'IRM cardiaque pourrait identifier de manière fiable différents modèles d'anomalies du mouvement de la paroi associées au syndrome de Takotsubo (c'est-à-dire types apical, ventriculaire moyen, basal ou focal). Une étude récente de notre groupe chez des patients sous inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) pour le traitement du cancer suggère que l'IRM cardiaque est capable de montrer des effets de traitement subtils liés à la thérapie et peut soutenir la preuve d'un schéma d'imagerie spécifique de la myocardite liée aux ICI. De plus, l'IRM cardiaque est la modalité d'imagerie de choix pour montrer les effets cardiotoxiques à long terme de la chimiothérapie. Il est considéré comme la norme de référence pour la mesure des volumes et de la fonction ventriculaires, ce qui le rend idéal pour évaluer le remodelage cardiaque indésirable après la fin du traitement du cancer.