Multiparametrisk hjerte-MR hos patienter under CAR T-celleterapi

Genetisk modificerede kimæriske antigenreceptor (CAR) T-celler, der specifikt retter sig mod CD19 eller "B-cellemodningsantigen" (BCMA) har vist bemærkelsesværdige fremskridt i behandlingen af ​​meget refraktære og recidiverende hæmatologiske maligniteter, herunder diffust storcellet B-celle lymfom eller multipelt myelom. Denne potente terapi er imidlertid hæmmet af alvorlige, potentielt livstruende komplikationer, som også kan involvere det kardiovaskulære system. Den potentielle kardiotoksiske profil forbliver dårligt defineret og utilstrækkeligt forstået. Dette forslag beskriver et prospektivt, longitudinalt, intraindividuelt hjertemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) undersøgelse i onkologiske patienter, som er planlagt til CAR T-celleterapi til cancerbehandling. Denne eksplorative undersøgelse er designet til at evaluere og overvåge akutte og sene effekter af CAR T-celleterapi på hjertemusklen. Systematisk hjerte-MRI-monitorering korreleret med det kliniske forløb og grundig immunologisk vurdering er det næste skridt i at hjælpe med at forstå omfanget, mønsteret og patofysiologien af ​​CAR T-celleterapi-relaterede kardiovaskulære bivirkninger.

En kimærisk antigenreceptor (CAR) er et rekombinant fusionsprotein, der aktiverer T-celler ved genkendelse af et specifikt antigen på celleoverfladen af ​​målceller. Terapeutisk succes blev især bemærket med CD19-specifikke CAR T-celler i behandlingen af ​​meget refraktære og recidiverende hæmatologiske maligniteter. CD19 er et effektivt mål på grund af dets ekspression gennem hele udviklingslinjen af ​​B-celler og har en hyppig og højt niveau ekspression på overfladen af ​​næsten alle B-celle maligniteter. Derudover findes det ikke på andre normale vævsceller, inklusive hjertet, og udskilles ikke som en opløselig form. Processen med at fremstille CAR T-celler kræver typisk 3 til 4 uger. Autologe T-celler indsamles først fra patienten og derefter genetisk modificerede ex vivo med lentivirale eller retrovirale vektorer for at omprogrammere T-cellerne til at genkende tumorceller, der udtrykker et tumorassocieret antigen (f.eks. CD19 eller BCMA). CAR T-cellerne formerer sig i store mængder, før de administreres til patienten inden for en enkelt infusion. Før infusion af CAR T-celler gennemgår patienter lymfodepleterende kemoterapi, oftest med en kombination af fludarabin og cyclophosphamid. Dette undertrykker patientens endogene T-celle-rum og muliggør en in vivo-udvidelse af de overførte CAR T-celler. Selvom CAR T-celleterapi klart har fremmet behandlingen af ​​meget refraktære eller tilbagevendende hæmatologiske maligniteter, er der potentielt alvorlige ulemper ved denne terapi. En særlig bekymrende mangel er den potentielle terapiforbindelse med de unikke toksiciteter ved et cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) og neurologiske toksiciteter.

Kardiovaskulære komplikationer forbundet med CAR T-celleterapi er mindre veldefinerede, men kan underklassificeres i autoimmune toksiciteter som følge af antigen-specifik T-celle-infiltration af hjertet og cytokin-medierede toksiciteter. Cytokin-associerede kardiotoksiciteter er blevet rapporteret især i forbindelse med CRS og kan være årsagen til de fleste af de observerede kardiovaskulære bivirkninger. I en retrospektiv undersøgelse fra Alvi et al. kardiovaskulære hændelser blev systematisk undersøgt hos voksne behandlet med CAR T-celleterapi. Undersøgelsen omfattede 137 patienter og fandt, at op til 12 % af patienterne havde klinisk tilsyneladende kardiovaskulære hændelser efter påbegyndelse af CAR T-celleterapi (median tid til hændelse 21 dage). Kardiovaskulære hændelser inkluderede kardiovaskulær død, nyopstået hjertesvigt, dekompenseret hjertesvigt og nyopstået arytmi. Et fald i venstre ventrikelfunktion blev observeret hos 28 % af patienterne, mens 54 % af patienterne havde forhøjet troponin. Interessant nok forekom alle kardiovaskulære hændelser hos patienter med grad ≥ 2 CRS, og 95 % af hændelserne forekom efter troponinstigning. En anden retrospektiv undersøgelse fra Lefebvre et al. undersøgte forekomsten af ​​alvorlige kardiovaskulære hændelser (MACE) hos 145 voksne patienter behandlet med CAR T-celleterapi. MACE inkluderede kardiovaskulær død, symptomatisk hjertesvigt, akut koronarsyndrom, iskæmisk slagtilfælde og nyopståede arytmier. I alt havde 31 ud af 145 (21%) patienter MACE på et mediantidspunkt på 11 dage efter CAR T-celleinfusion. MACE var uafhængigt forbundet med CRS grad 3 eller 4 og baseline kreatinin. Den samlede overlevelse efter et år var 71 %. Et andet retrospektivt studie, der analyserede 116 patienter med serielle ekkokardiogrammer efter CAR T-celleterapi, viste, at 10 % af patienterne udviklede en ny kardiomyopati med et fald i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (gennemsnitligt fald fra 58 % til 37 %), for det meste observeret hos patienter med grad ≥ 2 CRS. En anden undersøgelse med en patientpulje på 126 viste, at 10 % af patienterne udviklede alvorlige hjertesygdomme efter CAR T-celleterapi, herunder nyopstået hjertesvigt, akut koronarsyndrom og myokardieinfarkt.

Hjerte-MR til vurdering af akutte og kroniske hjerteeffekter i CAR T-celleterapi Da virkningen og patofysiologien af ​​kardiotoksicitet af CAR T-celleterapier på hjertet er dårligt forstået, er det stadig uklart, om kardiotoksicitet blot er et tidligt fænomen forbundet med cytokinstorm inden for rammerne af CRS eller om der er mere direkte kardiotoksiske effekter fra selve CAR T-cellerne. Det er også blevet foreslået, at den observerede systoliske dysfunktion i denne indstilling er en følge af et stressinduceret Takotsubo-syndrom. I denne sammenhæng kan det fysiologiske stress fra CRS udløse forekomsten af ​​Takotsubo syndrom. For at udforske omfanget af hjerteskade og -inflammation og mønsteret af myokardieinvolvering relateret til CAR T-celleterapi, skal hjerte-MRI betragtes som den foretrukne billeddiagnostiske modalitet, især på grund af dens iboende evne til avanceret vævskarakterisering. Hjerte-MR kan karakterisere myokardievævsændringer, analysere involveringsmønstre og give vigtig indsigt i ombygningsprocesserne. Til dato eksisterer der ingen hjerte-MR-undersøgelser hos patienter med CAR T-celleterapi. Men i denne sammenhæng kan multiparametrisk hjerte-MRI bruges til at detektere og kvantificere akutte diffuse myokardievævsændringer, såsom myokardieødem og fibrose. Ydermere kan ændringer i myokardiefunktionen påvises med høj følsomhed ved at bruge myokardiestammeanalyse. Sen gadoliniumforstærkende billeddannelse har en meget høj specificitet til påvisning af nekrotiske inflammatoriske læsioner, især i forbindelse med inflammatoriske kardiomyopatier, og kan direkte vise inflammatoriske læsioner forbundet med CAR T-celleterapi. Hjerte-MRI kunne også pålideligt identificere forskellige mønstre af vægbevægelsesabnormaliteter, som er forbundet med Takotsubo syndrom (dvs. apikale, midventrikulære, basale eller fokale typer). En nylig undersøgelse fra vores gruppe af patienter under immune checkpoint-hæmmere (ICI) til kræftbehandling tyder på, at hjerte-MRI er i stand til at vise subtile behandlingsrelaterede behandlingseffekter og kan understøtte beviser for et specifikt billeddannende mønster af ICI-relateret myocarditis. Hjerte-MRI er også den foretrukne billeddannende modalitet til at vise langsigtede, kardiotoksiske virkninger af kemoterapi. Det betragtes som referencestandarden for måling af ventrikulære volumener og funktion, hvilket gør den ideel til at vurdere uønsket hjerteombygning efter afslutning af kræftbehandling.