METエクソン14スキッピング変異を伴う転移性非小細胞肺癌の治療のためのカプマチニブとトラメチニブの併用

包含基準:

• -参加者は、組織学的または細胞学的に確認された、非小細胞肺癌を持っている必要があります。

• 臨床検査改善法 (CLIA) による腫瘍 DNA シーケンシングまたは無細胞 DNA アッセイによる MET エクソン 14 スキッピング変異の文書化 - 承認された検査機関。 MET エクソン 14 スキッピング変異について、以前に MET 阻害剤（カプマチニブ クリゾチニブ、サボリチニブ、またはテポチニブ）による治療を受けており、研究者の意見では、疾患進行の証拠がある。

  • 注 - MET 阻害剤療法は、最新の抗がん療法である必要はありません。 -プラチナベースの化学療法または抗PD1 / PDL1療法（単独または化学療法との併用）による前治療は許可されていますが、必須ではありません。
• -アーカイブされた組織が利用可能であるか、または新しい腫瘍生検を受ける意欲がある。
• -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1基準で定義された測定可能な疾患。
• 少なくとも3か月の平均余命。
• 年齢 >= 18 歳。
• 0から1のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス（Karnofsky）> 60％。
• 以前の化学療法、標的療法、免疫療法、放射線療法、または外科的処置によるすべての急性毒性効果 (脱毛症、または非臨床的に重要な臨床検査異常を除く) の、国立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョンへの解決5.0 グレード 1。
• 絶対好中球数 >= 1,500/マイクロリットル (mcL)
• 血小板 >= 100,000/mcL
• ヘモグロビン (Hgb) >= 9 g/dl
• 総ビリルビンは、ギルバート症候群および直接ビリルビンが正常範囲内であるために上昇しない限り、正常の1.2 X施設上限内。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT））= < 既知の肝転移がない場合、正常の3 X施設上限。
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT））=<3 X機関の正常上限値 既知の肝転移がない場合。
• アルカリホスファターゼ (ALP) =< 5.0 X 機関の正常上限。

• クレアチニン =< 1.5 x 制度上の正常上限内。

  • クレアチニン糸球体濾過率 (GFR) >= 30 mL/分/1.73 m^2、Cockcroft-Gault 式を使用して計算。ただし、30 mL/min/1.73 以上の低腎機能値での安全な使用をサポートするデータが存在しない場合 m^2。

• 無症候性血清アミラーゼ =< グレード 2。

  • 無症候性血清アミラーゼ上昇グレード 1 および 2 は、研究の開始時に、膵炎または膵臓損傷を示唆する徴候および/または症状がないことが確認された場合に許可されます (例: P-アミラーゼの上昇、膵臓の異常な画像所見など)。
• 血清リパーゼ =< 正常値の上限 (ULN)。
• 書面によるインフォームド コンセント文書を理解する能力、およびそれに署名する意思。
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある参加者の場合、HBV ウイルス量は、必要に応じて抑制療法で検出できないものでなければなりません。
• C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染の既往歴のある個人は、治療を受けて治癒したか、現在 HCV ウイルス量が検出されない状態で治療を受けている必要があります。
• 治療を受けた脳転移のある個人は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療後のフォローアップ脳画像検査（初回投与の1か月前以内）で進行の証拠がなく、ステロイドを使用していない場合に適格です。
• 悪性腫瘍の既往歴または併発歴のある個人は、積極的な治療を受けておらず、進行中の疾患がなく、その自然史または治療が治験の安全性または有効性の評価を妨げる可能性がない限り、この試験に適格です。レジメン。 例外: 甲状腺ホルモンの補充は許可され、乳癌に対する補助ホルモン療法は許可されます。
• -出産の可能性のある女性および出産の可能性のあるパートナーを持つ男性は、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊のバリア法;禁欲）を使用することに同意する必要があります。試験治療の投与。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および研究治療の最後の投与から16週間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

• EGFR、KRAS g12c、ALK、ROS1、NTRK、BRAF V600E、またはRETにおける既知の活性化変異または発癌性融合。
• 用量レベル 1 または -1 に登録する第 I 相患者の場合、カプマチニブ 300 mg BID による以前の治療に耐えられず、用量の減量または永久的な中止が必要な場合は除外されます。
• 用量レベル 2 または 3 に登録する第 I 相患者の場合、カプマチニブ 400 mg BID による以前の治療に耐えられず、用量の減量または永久的な中止が必要な場合は除外されます。
• 用量拡大コホートに登録するフェーズ Ib の患者は、以前にカプマチニブ治療を受けている場合、以前にカプマチニブの RP2D に耐えていたに違いありません。
• 妊娠中の女性は、カプマチニブとトラメチニブが催奇形性または流産作用の可能性があるチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) であるため、この研究から除外されます。 カプマチニブとトラメチニブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がカプマチニブとトラメチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。

• -治験薬の初回投与前の次の期間内に全身抗がん療法を受けた患者：細胞傷害性化学療法または抗体療法の3週間以内、2週間以内の放射線療法、7日以内の標的療法。

  • 注: 前立腺癌に対する黄体形成ホルモン放出ホルモン (LHRH) 類似体および神経内分泌腫瘍に対するソマトスタチン類似体の同時投与は、標準治療に従って許可されています。 現在カプマチニブ単剤療法を受けて進行中の患者は、中断することなく治療を続けることができます

• -間質性肺疾患または肺炎の病歴。

  • 注：ステロイドを必要としない放射線肺炎の病歴は許可されます。

• -既知のB型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）感染、または不十分なCD4 + T細胞数または後天性免疫不全症候群（AIDS）の病歴を伴うヒト免疫不全ウイルス（HIV）-定義日和見感染。

  • 注：HBVおよびHCV感染がクリアされた実験室の証拠を持つ参加者は許可されます）。 HIVに感染し、十分なCD4 + T細胞数を持ち、AIDSを定義する日和見感染の病歴がない患者は許可されます。

• -既知のアクティブな COVID-19 感染。

  • 注：感染症から回復し、ウイルスリボ核酸（RNA）の検査が陰性である患者は許可されます。

• -次のいずれかを含む心血管リスクの履歴または証拠：

  • 心エコー図（ECHO）またはマルチゲート取得スキャン（MUGA）による左心室駆出率（LVEF）<正常下限（LLN）。
  • フリデリシアの式 (QTcF) 470 ミリ秒を使用して心拍数を補正した QT 間隔。
  • -現在の臨床的に重要な制御されていない不整脈の病歴または証拠。
  • -急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、または研究登録前の6か月以内のステント留置術の病歴。
  • -ニューヨーク心臓協会（NYHA）によって定義された現在のクラスIIうっ血性心不全の病歴または証拠。
  • -血圧が収縮期> 150 mmHgおよび/または拡張期> 95 mmHgであると定義され、降圧療法によって制御できない治療抵抗性高血圧。

• 心臓内除細動器を装着している患者。

  • 注：心房細動が制御されている参加者（心臓薬の投与量の変更、緊急治療室の訪問、または入院を必要としないと定義されています）投与前の30日以上は適格です。
• -現在、他の治験薬を受け取っています。
• カプマチニブまたはトラメチニブまたはその賦形剤に対する過敏症。
• -網膜静脈閉塞症（RVO）または網膜色素上皮剥離（RPED）の既知の病歴または現在の証拠がある患者。

• -研究治療を開始する前の4週間（脳転移の切除の場合は2週間）以内の大手術（胸腔内、腹腔内、または骨盤内など）​​、またはそのような手順の副作用から回復していない人。

  • 注: ビデオ支援胸部手術 (VATS) と縦隔鏡検査は主要な手術としてカウントされず、参加者は研究に登録することができます >= 手順の 1 週間後。
• -研究治療による治療開始の少なくとも1週間前および研究期間中、中止できないCYP3Aの強力な誘導剤による治療を受けている参加者。
• -治験責任医師の意見では、治験中の参加者の安全またはコンプライアンスを妨げると思われる状態。