Капматиниб плюс траметиниб для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией пропуска экзона 14 MET

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого.

• Задокументированная мутация пропуска экзона 14 MET с помощью секвенирования опухолевой ДНК или анализа бесклеточной ДНК в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA) - утвержденная лаборатория. Для мутации с пропуском экзона 14 MET, ранее получавшего лечение ингибитором MET (капматиниб, кризотиниб, саволитиниб или тепотиниб) с признаками прогрессирования заболевания, по мнению исследователя.

  • Примечание. Терапия ингибиторами МЕТ НЕ обязательно должна быть самой последней противораковой терапией. Предварительное лечение химиотерапией на основе препаратов платины или анти-PD1/PDL1-терапией (отдельно или в сочетании с химиотерапией) допускается, но не является обязательным.
• Наличие архивных тканей или готовность пройти новую биопсию опухоли.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• Возраст >= 18 лет.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1 (Карновский)> 60%.
• Разрешение всех острых токсических эффектов (кроме алопеции или неклинически значимых лабораторных отклонений) предшествующей химиотерапии, таргетной терапии, иммунотерапии, лучевой терапии или хирургических процедур в соответствии с версией Общего терминологического критерия нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) 5.0 1 класс.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (мкл)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Общий билирубин в пределах 1,2-кратного установленного верхнего предела нормы, если только он не повышен из-за синдрома Жильбера, а прямой билирубин находится в пределах нормы.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)) = < 3 X установленный верхний предел нормы, если нет известных метастазов в печени.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT)) = < 3 X установленный верхний предел нормы, если нет известных метастазов в печень.
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 5,0 X установленный верхний предел нормы.

• Креатинин = < 1,5 x в пределах установленного верхнего предела нормы.

  • Скорость клубочковой фильтрации креатинина (СКФ) >= 30 мл/мин/1,73 m^2, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта, если нет данных, подтверждающих безопасное использование при более низких значениях функции почек, не ниже 30 мл/мин/1,73. м^2.

• Бессимптомная амилаза сыворотки = < степени 2.

  • Бессимптомное повышение уровня амилазы в сыворотке 1 и 2 степени допускается, если в начале исследования подтверждено отсутствие признаков и/или симптомов, указывающих на панкреатит или повреждение поджелудочной железы (например, повышенный уровень Р-амилазы, аномальные результаты визуализации поджелудочной железы и т. д.).
• Липаза сыворотки =< верхней границы нормы (ВГН).
• Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать.
• Для участников с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Лица с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться или в настоящее время проходят лечение с неопределяемой вирусной нагрузкой ВГС.
• Лица с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга (в течение 1 месяца до первой дозы) после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования и не на стероидах.
• Лица с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием имеют право на участие в этом испытании, если они не находятся на активном лечении и не присутствует активное заболевание, и чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого. режим. Исключения: разрешена замена гормонов щитовидной железы и разрешена адъювантная гормональная терапия при раке молочной железы.
• Женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 16 недель после последнего. введение исследуемого лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на протяжении всего участия в исследовании и через 16 недель после последнего приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Известные активирующие мутации или онкогенные слияния в EGFR, KRAS g12c, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E или RET.
• Для пациентов фазы I, получающих уровни доз 1 или -1, непереносимость предшествующего лечения капматинибом в дозе 300 мг два раза в день, требующая снижения дозы или окончательного прекращения, является исключением.
• Для пациентов фазы I, получающих уровень дозы 2 или 3, непереносимость предшествующего лечения капматинибом в дозе 400 мг два раза в день, требующая снижения дозы или окончательного прекращения, является исключением.
• Пациенты фазы Ib, включенные в группу увеличения дозы, должны были ранее переносить RP2D капматиниба, если они ранее получали лечение капматинибом.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку капматиниб и траметиниб являются ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери капматинибом и траметинибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение капматинибом и траметинибом.

• Пациенты, которые получали системную противораковую терапию в течение следующих периодов времени до первой дозы исследуемого препарата: цитотоксическая химиотерапия или терапия антителами в течение 3 недель, лучевая терапия в течение 2 недель, таргетная терапия в течение 7 дней.

  • Примечание. В соответствии со стандартом лечения допускается одновременное введение аналогов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) при раке предстательной железы и аналогов соматостатина при нейроэндокринных опухолях. Пациентам, которые в настоящее время получают монотерапию капматинибом и прогрессируют на ней, будет разрешено продолжать лечение без перерыва.

• История интерстициального заболевания легких или пневмонита.

  • Примечание. Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита, не требующего применения стероидов.

• Известный вирус гепатита В (HBV), вирус гепатита C (HCV) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с неадекватным количеством CD4+ Т-клеток или наличием в анамнезе синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющего оппортунистические инфекции.

  • Примечание. Допускаются участники с лабораторными данными об отсутствии инфекции ВГВ и ВГС). Допускаются пациенты, живущие с ВИЧ, с достаточным числом CD4+ Т-лимфоцитов и без наличия в анамнезе СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций.

• Известная активная инфекция COVID-19.

  • Примечание. К участию допускаются пациенты, перенесшие инфекцию и имеющие отрицательный результат теста на вирусную рибонуклеиновую кислоту (РНК).

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < нижнего предела нормы (НГН) по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (МУГА).
  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) 470 мс.
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий.
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до включения в исследование.
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= II класса по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое > 95 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.

• Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами.

  • Примечание. Участники с контролируемой фибрилляцией предсердий (определяемой как не требующие изменения дозировки сердечных препаратов, посещения отделения неотложной помощи или госпитализации) в течение > 30 дней до дозирования имеют право на участие.
• В настоящее время получает какие-либо другие исследовательские агенты.
• Повышенная чувствительность к капматинибу или траметинибу или любому из его вспомогательных веществ.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими признаками окклюзии вен сетчатки (ОВС) или отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС).

• Серьезная хирургия (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая) в течение 4 недель (2 недели для резекции метастазов в головной мозг) до начала исследуемого лечения или те, кто не оправился от побочных эффектов такой процедуры.

  • Примечание. Видеоторакальная хирургия (VATS) и медиастиноскопия не будут считаться серьезной операцией, и участники могут быть включены в исследование >= 1 неделя после процедуры.
• Участники, получающие лечение сильными индукторами CYP3A, которое нельзя прекратить по крайней мере за 1 неделю до начала лечения исследуемым препаратом и на время исследования.
• Любое условие, которое, по мнению исследователя, может помешать безопасности участника или его соблюдению во время испытания.