Capmatinib Plus Trametinib för behandling av metastaserad icke-småcellig lungcancer med MET Exon 14 Skipping Mutation

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad, icke-småcellig lungcancer.

• Dokumenterad MET-exon 14 hoppar över mutation genom tumör-DNA-sekvensering eller cellfri DNA-analys av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) - godkänt laboratorium. För MET exon 14 skipping mutation, tidigare fått behandling med en MET-hämmare (capmatinib crizotinib, savolitinib eller tepotinib) med tecken på sjukdomsprogression, enligt utredarens uppfattning.

  • Obs - MET-hämmarebehandling krävs INTE för att vara den senaste anti-cancerterapin. Tidigare behandling med platinabaserad kemoterapi eller anti-PD1/PDL1-terapi (ensam eller i kombination med kemoterapi) är tillåten, men krävs inte.
• Arkiverad vävnad tillgänglig eller vilja att genomgå ny tumörbiopsi.
• Mätbar sjukdom definierad av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier.
• Förväntad livslängd på minst 3 månader.
• Ålder >= 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1 (Karnofsky) > 60 %.
• Upplösning av alla akuta toxiska effekter (andra än alopeci eller icke-kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser) av tidigare kemoterapi, riktad terapi, immunterapi, strålbehandling eller kirurgiska ingrepp till National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 årskurs 1.
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mikroliter (mcL)
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Totalt bilirubin inom 1,2 X institutionell övre normalgräns, såvida inte förhöjt på grund av Gilberts syndrom och direkt bilirubin är inom normala gränser.
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)) =< 3 X institutionell övre normalgräns om inga kända levermetastaser.
• Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT)) =< 3 X institutionell övre normalgräns om inga kända levermetastaser.
• Alkaliskt fosfatas (ALP) =< 5,0 X institutionell övre normalgräns.

• Kreatinin =< 1,5 x inom institutionell övre normalgräns.

  • Kreatinin glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation, såvida det inte finns data som stöder säker användning vid lägre njurfunktionsvärden, inte lägre än 30 ml/min/1,73 m^2.

• Asymtomatisk serumamylas =< grad 2.

  • Asymtomatisk serumamylasökning grad 1 och 2 tillåts om det i början av studien bekräftas att det inte finns några tecken och/eller symtom som tyder på pankreatit eller pankreasskada (t.ex. förhöjt P-amylas, onormala avbildningsfynd av bukspottkörteln, etc.)
• Serumlipas =< övre normala gränser (ULN).
• Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det.
• För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat.
• Individer med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats eller för närvarande vara på behandling med en odetekterbar HCV-virusmängd.
• Individer med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljande hjärnavbildning (inom 1 månad före första dosen) efter behandling riktad mot centrala nervsystemet (CNS) inte visar några tecken på progression och inte på steroider.
• Individer med en tidigare eller samtidig malignitet är kvalificerade för denna prövning så länge de inte är i aktiv behandling och ingen aktiv sjukdom föreligger och vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningen regim. Undantag: sköldkörtelhormonersättning är tillåten och adjuvant hormonbehandling för bröstcancer är tillåten.
• Kvinnor i fertil ålder och män med partner i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och under 16 veckor efter sista administrering av studiebehandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 16 veckor efter den senaste administreringen av studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

• Kända aktiverande mutationer eller onkogena fusioner i EGFR, KRAS g12c, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600E eller RET.
• För Fas I-patienter som registrerar sig för dosnivåer 1 eller -1 är intolerans av tidigare behandling med kapmatinib 300 mg två gånger dagligen som kräver dosreduktion eller permanent utsättning uteslutande.
• För Fas I-patienter som registrerar sig för dosnivå 2 eller 3 är intolerans av tidigare behandling med kapmatinib 400 mg två gånger dagligen som kräver dosreduktion eller permanent utsättning uteslutande.
• Fas Ib-patienter som skrivs in i dosexpansionskohorten måste tidigare ha tolererat RP2D för capmatinib om de har fått behandling med kapmatinib tidigare.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom kapmatinib och trametinib är tyrosinkinashämmare (TKI) med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med capmatinib och trametinib, bör amningen avbrytas om modern behandlas med capmatinib och trametinib.

• Patienter som har fått systemiska anti-cancerterapier inom följande tidsperioder före den första dosen av studieläkemedlet: inom 3 veckor efter cytotoxisk kemoterapi eller antikroppsbehandling, strålning inom 2 veckor, riktad behandling inom 7 dagar.

  • Obs: Samtidig administrering av luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analoger för prostatacancer och somatostatinanaloger för neuroendokrina tumörer är tillåten enligt standarden för vård. Patienter som för närvarande får och fortskrider med capmatinib monoterapi kommer att tillåtas fortsätta behandlingen utan avbrott

• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit.

  • Obs: Historik av strålningspneumonit som inte kräver steroider är tillåten.

• Känt hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV)-infektion eller humant immunbristvirus (HIV) med otillräckligt antal CD4+ T-celler eller en historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) definierande opportunistiska infektioner.

  • Obs: Deltagare med laboratoriebevis på klarad HBV- och HCV-infektion kommer att tillåtas). Patienter som lever med HIV, med adekvat CD4+ T-cellantal och utan en historia av AIDS-definierande opportunistiska infektioner kommer att tillåtas.

• Känd aktiv COVID-19-infektion.

  • Obs: Patienter som har återhämtat sig från en infektion och testat negativt för viral ribonukleinsyra (RNA) kommer att tillåtas.

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < nedre normalgräns (LLN) med ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA).
  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Fridericias formel (QTcF) 470 msek.
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier.
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före studieregistrering.
  • Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definition av New York Heart Association (NYHA).
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 150 mmHg och/eller diastoliskt > 95 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi.

• Patienter med intrakardiella defibrillatorer.

  • Obs: Deltagare med kontrollerat förmaksflimmer (definierat som att de inte kräver förändring av hjärtläkemedelsdosering, akutbesök eller sjukhusinläggning) i >30 dagar före dosering är berättigade.
• Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel.
• Överkänslighet mot capmatinib eller trametinib eller något av dess hjälpämnen.
• Patienter med känd historia eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelavlossning (RPED).

• Större operationer (t.ex. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bäcken) inom 4 veckor innan (2 veckor för resektion av hjärnmetastaser) till start av studiebehandling eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur.

  • Obs: Videoassisterad thoraxkirurgi (VATS) och mediastinoskopi kommer inte att räknas som större operation och deltagare kan registreras i studien >= 1 vecka efter ingreppet.
• Deltagare som får behandling med starka inducerare av CYP3A som inte kan avbrytas minst 1 vecka före behandlingsstart med studiebehandling och under studiens varaktighet.
• Varje tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle störa deltagarens säkerhet eller efterlevnad under rättegången.